【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1h－吡唑－4－基)－1h－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1h－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺(以下，也称为“化合物1”)或其药学上可接受的盐和结晶纤维素的医药组合物、特别是口服给药用的医药组合物及其制造方法。
技术介绍
1、被称为分子伴侣的一组蛋白质在形成促进或保持其它蛋白质的功能性结构、促进正确的缔合、抑制不必要的凝集、保护不分解、促进分泌等多方面发挥功能。hsp90是大量存在的分子伴侣，约占细胞内全部可溶性蛋白质的1～2％，但与其它伴侣蛋白质不同，在大部分的多肽的生物合成中不是必须的(非专利文献1)。作为与hsp90相互作用并被控制其结构形成和稳定性的主要的客户蛋白，已知有信号传导相关因子(例如erbb1/egfr、erbb2/her2、met、igf1r、kdr/vegfr、flt3、zap70、kit、chuk/ikk、braf、raf1、src、akt)、细胞周期调控因子(例如cdk4、cdk6、cyclin d、plk1、birc5)、转录调控因子(例如hif－1α、p53、雄激素受体(androgen receptor)、雌激素受体(estrogen receptor)、孕激素受体(progesterone receptor))(非专利文献2、3)。hsp90通过维持这些蛋白质的正常功能，与细胞的增殖、生存密切相关。此外，导致癌化或癌症恶化的突变型或嵌合型的因子(例如bcr－abl、npm－alk)其正常发挥作用需要hsp90，因此特别在
2、现在，作为抗肿瘤剂报道了多种hsp90抑制剂，在专利文献1中，公开了具有优异的hsp90抑制作用且显示抗肿瘤活性的化合物1。专利文献2到6中公开了化合物1的用途和与其它抗癌剂联用的用途。专利文献7中公开了化合物1的晶体多型。
3、通常，在口服给药用的医药组合物中，不仅要求有效成分的稳定性，还要求口服给药时的优异的崩解性和生物利用度。
4、然而，根据有效成分的结构和性质、制剂的种类等，有多种解决上述问题的方法，因此找到具有优异的崩解性和生物利用度的最佳制剂处方并不容易。
5、现有技术文献
6、专利文献
7、专利文献1：国际公开第2011/004610号
8、专利文献2：国际公开第2015/046498号
9、专利文献3：国际公开第2019/004417号
10、专利文献4：国际公开第2019/054465号
11、专利文献5：国际公开第2019/220512号
12、专利文献6：国际公开第2019/221086号
13、专利文献7：国际公开第2016/181990号
14、非专利文献
15、非专利文献1：nat.rev.cancer,5:761-772(2005)
16、非专利文献2：trends mol.med.,10:283-290(2004)
17、非专利文献3：clin can res 15,9-14(2009)
技术实现思路
1、专利技术所要解决的技术问题
2、化合物1是具有优异的hsp90抑制作用和抗肿瘤活性的化合物。因此，本专利技术涉及提供一种含有化合物1的医药组合物，该医药组合物具有优异的崩解性和生物利用度。
3、用于解决技术问题的技术方案
4、本专利技术的专利技术人在含有化合物1或其药学上可接受的盐的医药组合物中，进行了各种制造方法的研究、以及添加各种化合物对化合物1或其药学上可接受的盐的崩解性和生物利用度进行了各种研究，判明了化合物1在使用直接压片法的情况下容易发生被认为因化合物1的特性造成的粘连等的压片问题。并且，进一步进行了研究，结果发现，通过将化合物1或其药学上可接受的盐进行造粒，在其造粒物中添加规定的结晶纤维素进行压片，可以得到具有优异的崩解性和生物利用度的医药组合物。
5、即，本专利技术涉及如下的〔1〕～〔17〕。
6、〔1〕一种医药组合物，其包含造粒物和结晶纤维素，上述造粒物含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1h－吡唑－4－基)－1h－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1h－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，该医药组合物在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间。
7、〔2〕一种医药组合物，其是将造粒物和20.0～55.0质量％的结晶纤维素混合而得到的医药组合物，上述造粒物含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1h－吡唑－4－基)－1h－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1h－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，上述结晶纤维素在混合前的l/d比为1.00～4.00和/或容积密度为0.20～0.50g/cm3。
8、〔3〕一种医药组合物，其包含：含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1h－吡唑－4－基)－1h－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1h－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的造粒物；和20.0～55.0质量％的结晶纤维素，该结晶纤维素选自ceolus ph－102、ph－302、kg－802和uf－711。
9、〔4〕如〔2〕或〔3〕所述的医药组合物，其中，上述结晶纤维素的含量为30.0～55.0质量％。
10、〔5〕如〔2〕～〔4〕中任一项所述的医药组合物，其在未包衣片的状态下具有180秒以内的崩解时间，或者在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间。
11、〔6〕如〔1〕～〔5〕中任一项所述的医药组合物，其中，在造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂仅为选自结合剂、润滑剂、流化剂、着色剂、着香剂、矫味剂、甜味剂、光泽化剂、增塑剂中的添加剂。
12、〔7〕如〔1〕～〔5〕中任一项所述的医药组合物，其中，在造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂仅为润滑剂。
13、〔8〕如〔1〕～〔7〕中任一项所述的医药组合物，其中，含有18.0～40.0质量％的3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1h－吡唑－4－基)－1h－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1h－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
14、〔9〕如〔1〕～〔8〕中任一项所述的医药组合物，其中，造粒物是由湿式造粒法制得的造粒物。
15、〔10〕如〔1〕～〔9〕中任一项所述的医药组合物，其中，造粒物的平均粒径(d50)为50～400μm。
16、〔11〕如〔1〕～〔10〕中任一项所述的医药组合物，其中，固体制剂优选为口服给药用固体制剂。
17、〔12〕如〔11〕所述的医药组合物，其为片剂。
18、〔13〕本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种医药组合物，其特征在于：
2.一种医药组合物，其特征在于：
3.一种医药组合物，其特征在于，包含：
4.如权利要求2或3所述的医药组合物，其特征在于：
5.如权利要求2～4中任一项所述的医药组合物，其特征在于：
6.如权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其特征在于：
7.如权利要求1～6中任一项所述的医药组合物，其特征在于：
8.如权利要求1～7中任一项所述的医药组合物，其特征在于：
9.如权利要求1～8中任一项所述的医药组合物，其特征在于：
10.如权利要求9所述的医药组合物，其特征在于：
11.如权利要求10所述的医药组合物，其特征在于：
12.一种包衣组合物，其特征在于：
13.一种医药组合物的制造方法，其特征在于，包括：
14.如权利要求13所述的医药组合物的制造方法，其特征在于：
15.一种通过权利要求13或14所述的方法制得的医药组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种医药组合物，其特征在于：
2.一种医药组合物，其特征在于：
3.一种医药组合物，其特征在于，包含：
4.如权利要求2或3所述的医药组合物，其特征在于：
5.如权利要求2～4中任一项所述的医药组合物，其特征在于：
6.如权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其特征在于：
7.如权利要求1～6中任一项所述的医药组合物，其特征在于：
8.如权利要求1～7中任一项所述的医药组合物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：西山哲矢，仁木悠一郎，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。