【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种维a酸的精制方法。
技术介绍
1、维a酸（英文名：tretinoin），又称全反式维甲酸，化学结构式如化合物1所示。其以乳膏、凝胶、或溶液等不同剂型外用于治疗痤疮，并被批准用于治疗急性早幼粒细胞白血病。
2、现报道维a酸的制备方法主要涉及到wittig反应和双键的异构反应，wittig反应用于分子骨架构造，异构反应用于获得全反式多烯结构，异构反应对于维a酸制备十分重要，此反应或采取金属催化、或采取碘催化：cn102775338a中公开了一条wittig反应、异构化反应一锅法的工艺。膦盐和β-甲酰基巴豆酸在碱作用下发生wittig反应，得到的混合物调ph值后加入钯催化剂进行异构化，加水、中和得到维a酸粗品，乙酸乙酯精制得维a酸。cn101774954a中以β-甲酰基巴豆酸丁酯为原料，wittig反应产物水解后，加入硝酸钯、三苯基膦和三乙胺的复合催化剂催化制备维a酸，反应后浓缩、析晶得到维a酸。cn102558007a中以膦盐与5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮为原料，wittig反应得到的混合物以乙醇为溶剂、在碘作用下，异构化反应得到维a酸。
3、以上现有技术中，cn102775338a中提及乙酸乙酯精制，此外cn108689899a提供了一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇回流溶解析晶的工艺，其他工艺涉及维a酸的纯化、精制的极少。催化异构反应得到的维a酸，实际为维a酸粗品，不能直接作为原料药使用，还需采取精制以更好的控制有机杂质、无机杂质等。cn108689899a中报道收率仅78%-85
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种维a酸的精制方法，能够提高维a酸的纯度达到99.9%以上，精制收率达到90%以上，该精制方法适于放大生产。
2、本专利技术的技术方案是，提供一种维a酸的精制方法，包括以下步骤：
3、s1、将维a酸粗品用二氯甲烷和低级醇溶解，加入活性炭脱色，过滤；
4、s2、s1所得滤液进行蒸馏，蒸馏过程中加入低级醇脱带，然后降温结晶，结晶用低级醇洗涤过滤后干燥，即得精制的维a酸。
5、进一步地，所述低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
6、进一步地，二氯甲烷和低级醇的体积比为1~9:1。
7、进一步地，步骤s1中溶解所用二氯甲烷和低级醇总体积与维a酸粗品的体积（ml）重量（g）比为10~25:1；溶解温度为20~40℃。
8、进一步地，活性炭的加入量为维a酸粗品质量的0.01~0.2倍；脱色混合时间为5~30min。
9、进一步地，s2中蒸馏及洗涤时加入的低级醇与s1中所用的低级醇一致。
10、进一步地，步骤s2中低级醇的加入量为s1中二氯甲烷体积的1~2倍。
11、进一步地，步骤s2中加入低级醇脱带，蒸馏至温度为50~70°c
12、进一步地，降温结晶温度为-10~20℃。优选0~10℃。
13、进一步地，低级醇洗涤时，醇的温度≤10℃。
14、本专利技术具有以下有益效果：
15、现有工艺得到的维a酸，不同的工艺，都不可避免的存在或金属元素（如钯）残留、或碘残留，这些活性杂质的存在，能促进多共轭双键结构的维a酸发生环氧化、烯丙位氧化的副反应，也可发生维a酸的异构副反应，会导致精制工艺中氧化杂质（包括欧洲药典中环氧结构的杂质g、烯丙基甲氧基的杂质f）、异构体杂质增加，尤其较高温度更有利于这些副反应发生。如果采取乙酸乙酯、甲醇、乙醇等精制，由于维a酸常温下在乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷等常规溶剂中溶解性均较差（略溶甚至微溶），需采取加热溶解析晶，而加热过程中维a酸粗品中残留的金属杂质（如钯）或碘促进氧化、异构等副反应，不利于维a酸原料药质量的控制，副反应增加也会影响精制收率。
16、本专利技术在对维a酸粗品精制时，所引入的二氯甲烷和低级醇混合溶剂体系极大的改善了单一溶剂使用时对维a酸溶解性差的问题，先采取此混合溶剂处理含金属残留或碘残留杂质的粗品，室温附近即可将粗品进行溶解，条件温和，避免了活性杂质对精制工艺的不利影响，尤其避免了加热工艺下增加的副反应；后采取蒸馏析晶，蒸馏时巧妙利用溶剂沸点差异，加入一定量的低级醇（甲醇、乙醇、异丙醇）脱带，在去除二氯甲烷的过程中，维a酸逐步析出，析晶过程稳定，在良好的去除维a酸粗品中的有机杂质的同时，也能确保维a酸产物的析出收率。
17、本专利技术提供的精制方法对有机杂质（包括异构体杂质a、杂质d等）有良好的去除能力，氧化杂质g、杂质f低，均不高于0.05%，所得维a酸纯度经hplc检测大于99.9%，最大单杂小于0.05%，且总杂质小于0.1%，元素杂质也得到良好控制，精制收率高达90%以上，有利于原料药的成本控制。精制得到的维a酸具有良好的稳定性，整个精制方法均采取常规操作、易于操作，参数易于控制，适于维a酸的工业化生产。
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1.一种维A酸的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于：步骤S1中二氯甲烷和低级醇的体积比为1~9:1。
4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于：步骤S1中溶解所用二氯甲烷和低级醇总体积与维A酸粗品的体积（mL）重量（g）比为10~25:1；溶解温度为20~40℃。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：活性炭的加入量为维A酸粗品质量的0.01~0.2倍；脱色时间为5~30min。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：S2中蒸馏及洗涤时加入的低级醇与S1中所用的低级醇一致。
7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤S2中低级醇的加入量为S1中二氯甲烷体积的1~2倍。
8.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤S2中加入低级醇脱带，蒸馏至温度为50~70°C。
9.根据权利要求1~8任意一项所述的精制方法，其特
10.根据权利要求1~8任意一项所述的精制方法，其特征在于：低级醇洗涤时，醇的温度≤10℃。
...【技术特征摘要】
1.一种维a酸的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于：步骤s1中二氯甲烷和低级醇的体积比为1~9:1。
4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于：步骤s1中溶解所用二氯甲烷和低级醇总体积与维a酸粗品的体积（ml）重量（g）比为10~25:1；溶解温度为20~40℃。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：活性炭的加入量为维a酸粗品质量的0.01~0.2倍；脱色时间为5...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵宇，陈晶晶，赵怀志，林刚，
申请(专利权)人：湖北恒安芙林药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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