【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及晶型药物分子，具体涉及一种巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型。
技术介绍
1、巴瑞替尼(baricitinib)，是一种jak类抑制剂化合物，可用于治疗jak参与的自身免疫疾病、炎性疾病或癌症疾病。jak1是免疫炎性疾病领域的新靶点，将jak1与其他jak杂二聚化，以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制jak1和或其他jak对于一系列炎性病症和其他由jak介导的信号转导驱动的疾病是有治疗益处的。巴瑞克替尼化学名{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈，如式(i)所示：
2、
3、巴瑞替尼(baricitinib，商品名：)由礼来和因塞特公司共同研发，2022年6月13日，巴瑞替尼被fda通过优先审查上市，用于治疗成年患者的重度斑秃，并获得突破性疗法认定。这是fda首次批准斑秃的全身治疗(即治疗整个身体而不是特定部位)。2019年6月巴瑞替尼片在国内获批上市，用于治疗类风湿性关节炎，2023年3月在国内获批用于成人患者重度斑秃的治疗。这也是国内首个且唯一获批用于系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物。斑秃顽固、难治、易复发，其既往治疗以口服和外用激素为主，疗效普遍欠佳且副作用明显，巴瑞替尼的出现无疑为斑秃患者带来了希望的曙光。
4、具体的药用活性是药物活性物质被批准上市必需满足的基本先决条件。然而，有多种其他的要求也是药物活性物质必须遵循的条件。这些要求以各种与其本身活性物质的性质有关的参数为基础。在没有限制
5、众所周知，药物的晶型对药物固体制剂的稳定性、溶出度、渗透性、生物利用度等存在很大的影响，优良的适合制备固体制剂的晶型一般需要满足稳定性、溶出度、生物利用度等各方面要求。药物新盐型是指通过质子转移引入了新的共晶物质(ccf)，在氢键的作用力下与药物活性有效成分(apt)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。在药物临床前研发阶段，新药研发公司通常会将药物活性有效成分(apt)通过成盐的方式来改善药物的解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度以及其他的一些理化性质。相比纳米晶、固体分散剂和药物新剂型技术，药物盐型在改善药物溶解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度方面优势明显。
6、目前大量报道研究的巴瑞替尼晶型或盐及共晶，重点关注其溶解度、稳定性、吸湿性等方面的改善。
7、专利cn105924444a公开了巴瑞替尼晶型i和ii及磷酸盐晶型a、晶型b、晶型c等5种晶型，其公开的晶型引湿性大，在80％湿度下磷酸盐晶型a增重0.99％，磷酸盐晶型c增重至2.85％，晶型ii及磷酸盐晶型b增重均超1％，增重最少即引湿性效果最优的为晶型i略有引湿性，在80％湿度下增重为0.44％；就稳定性而言，晶型ii和磷酸盐晶型b不稳定，在40℃、75％rh条件下放置2周出现转晶，上述报道晶型就引湿性而言并不理想。
8、专利cn105693731a公开了巴瑞替尼晶型a，考察其高温、高湿、光照条件下未出现转晶，表现为晶型稳定性，制备研究发现，晶型a与专利cn105924444a记载的晶型i为同一晶型。专利cn105566332a公开了巴瑞替尼三氟乙酸盐晶型a和晶型b，考察其高温、高湿、光照条件下未出现转晶，其溶解度等有待提升；三氟乙酸半晶体在高温高湿下均出现转晶现象，表现为不稳定。
9、专利cn105601635a公开了巴瑞替尼磷酸盐晶型a、晶型h、晶型i，其中晶型a相较于晶型h和i，溶解度提高至4.2mg/ml，磷酸盐晶型h和晶型i高湿条件下表现为不稳定。专利cn108341818 a公开了巴瑞替尼晶型iii和磷酸盐晶型d，在80％湿度下，晶型iii增重0.15％，磷酸盐晶型d增重0.1％，表现为不引湿；磷酸盐d晶型在水中溶解度约为4.8mg/ml。
10、专利cn110799512a公开了巴瑞替尼晶型g和3种溶剂合物晶型d(1，4-二氧六环溶剂合物)、晶型e(氯仿溶剂合物)、晶型f(甲基叔丁基醚溶剂合物)，溶剂合物由于其溶剂毒性问题，不适合作为药用晶型；其记载的巴瑞替尼晶型g在水中24小时后溶解度0.096mg/ml，引湿性方面，80％湿度下增重0.21％，95％湿度下增重至0.34％；晶型g具有改善的流动性和粘附性；巴瑞替尼晶型g溶解度有待改善。
11、专利cn111278828a公开了巴瑞替尼磷酸盐晶型α和晶型β，磷酸盐晶型α在80％相对湿度下平衡后增重0.36％，根据引湿性增重的界定标准，晶型α属于略有引湿性；晶型β引湿增重小于0.2％，几乎无引湿性。
12、文献“similarity and diversity:cocrystallization ofbaricitinib withfour c4-dicarboxylic acids”公开了巴瑞替尼4种晶型即巴瑞替尼-马来酸盐(mal)、巴瑞替尼-l-酒石酸盐(tar)、巴瑞替尼-富马酸共晶(fum)、巴瑞替尼-琥珀酸共晶(suc)，新的固态形式都表现出出色的抗水合相稳定性、降低的吸湿性和略微的溶解度改善；在90％湿度下，巴瑞替尼-马来酸盐水分含量由0.33％增加至0.67％，增加了0.34％，巴瑞替尼-l-酒石酸盐(tar)、巴瑞替尼-富马酸共晶(fum)、巴瑞替尼-琥珀酸共晶(suc)分别增重了0.67％、0.66％、0.66％；溶解度方面，巴瑞替尼-马来酸盐和巴瑞替尼-l-酒石酸盐在磷酸盐缓冲液溶解度分别为0.33mg/ml、0.43mg/ml，相较于巴瑞替尼溶解度0.045mg/ml，溶解度显著改善。专利cn118561848a公开了一种巴瑞替尼-马来酸盐，其晶体数据与文献“similarityand diversity:cocrystallization ofbaricitinib with four c4-dicarboxylicacids”公开的巴瑞替尼-马来酸盐(mal)一致，即判断为同一晶型，本领域技术人员测试其磷酸盐缓冲液中溶解度约为0.46mg/ml。
13、专利cz2017314a3公开了巴瑞替尼甲酸溶剂合物、巴瑞替尼乙酸溶剂合物2种晶型，研究发现，在80％湿度下，其重量增加均超过2％，均具有引湿性。ep3321267a1公开了系列巴瑞替尼盐晶型，包含氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、l-酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐无定型，研究发现其公开的盐型溶解度增加较为显本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型，其特征在于，所述晶型中巴瑞替尼与邻苯二甲酸的摩尔比为1:1。
2.如权利要求1所述的巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型，其特征在于，所述晶型基本单元由一分子巴瑞替尼、一分子邻苯二甲酸构成，其晶体学参数是：斜方晶系，空间群为Pbcn；晶胞参数为：α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞体积结构如下所示：
3.如权利要求1所述的巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.20±0.2°，6.53±0.2°，18.53±0.2°，18.70±0.2°，19.44±0.2°有特征峰。
4.如权利要求1所述的巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.20±0.2°，6.53±0.2°，14.53±0.2°，18.29±0.2，18.53±0.2，18.70±0.2°，19.44±0.2°，26.95±0.2°有特征峰。
5.如权利要求1所述的巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型，其特征在于，所述晶型具有如图1所示的X-射线
6.一种制备权利要求1-5任一项所述的巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将巴瑞替尼与邻苯二甲酸盐加入有机溶剂中，超声溶解，过滤，静置，挥发析晶，过滤、干燥，得到巴瑞替尼邻苯二甲酸盐。
7.根据权利要求6所述的巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型的制备方法，其特征在于，所述巴瑞替尼与邻苯二甲酸盐的投料摩尔比为1:1.0～3.0。
8.根据权利要求6所述的巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种。
9.根据权利要求6所述的巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型的制备方法，其特征在于，所述巴瑞替尼与有机溶剂的质量体积比为3～5:1，其中质量以mg计，体积以mL计。
10.权利要求1-5任一项所述的巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型作为活性成分制备治疗JAK参与的自身免疫疾病、炎性疾病或癌症疾病的药物的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型，其特征在于，所述晶型中巴瑞替尼与邻苯二甲酸的摩尔比为1:1。
2.如权利要求1所述的巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型，其特征在于，所述晶型基本单元由一分子巴瑞替尼、一分子邻苯二甲酸构成，其晶体学参数是：斜方晶系，空间群为pbcn；晶胞参数为：α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞体积结构如下所示：
3.如权利要求1所述的巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型，其特征在于，所述晶型使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在6.20±0.2°，6.53±0.2°，18.53±0.2°，18.70±0.2°，19.44±0.2°有特征峰。
4.如权利要求1所述的巴瑞替尼邻苯二甲酸盐晶型，其特征在于，所述晶型使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在6.20±0.2°，6.53±0.2°，14.53±0.2°，18.29±0.2，18.53±0.2，18.70±0.2°，19.44±0.2°，26.95±0.2°有特征峰。
5.如权利要求1所述的巴...
【专利技术属性】
技术研发人员：李秀芳，李光鹏，姜莉莉，樊兆斌，单超，齐傲霜，冉爱君，毕宗翔，阚国丽，孔玉娇，闫义堂，孔文倩，
申请(专利权)人：菏泽学院，
类型：发明
国别省市：
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