【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于4-喹啉苯胺类化合物及其抗冠状病毒应用，具体涉及一种4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂及其制备方法和医药用途。
技术介绍
1、严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(sars-cov-2)感染引起的新冠感染(covid-19)严重威胁人民健康和经济发展(wuetal,nature2020,579,265-269.)。虽然有效的疫苗已在全球接种，但是一些高传染性sars-cov-2毒株可逃避治疗抗体和疫苗(caoetal,nature2022,602,657-663；grantetal,lancetreg.healtheur.2022,13,100278.)。此外，疫苗对免疫力低下的人群无效且不建议过敏者使用。因此，开发针对sars-cov-2和未来有可能出现的其它冠状病毒的直接作用抗病毒药物daas依然是迫切需要。
2、sars-cov-2是一种包膜的单股正链rna病毒，它进入宿主细胞后被人组织蛋白酶等切除s-蛋白并释放出病毒rna，病毒rna随后翻译产生多聚蛋白pp1a和pp1ab。主蛋白酶(mpro，又称为3clpro)和木瓜样蛋白酶(plpro)这两种半胱氨酸蛋白酶能从多聚蛋白中释放出来，并进一步将多聚蛋白水解为多种在病毒复制-翻译过程中发挥必不可少作用的非结构蛋白nsp1-16(gioiaetal,biochem.pharmacol.2020,182,114225；luan et al,j.proteomeres.2020,19,4316-4326.)。因此，mpro和plpro是开发针对sars-cov
3、mpro的活性位点包含一个由半胱氨酸cys145和组氨酸his41组成的催化二联体，它优先水解具有下列一致性序列的底物：p2(亮氨酸/苯丙氨酸/蛋氨酸/缬氨酸)、p1(谷氨酰胺)和p1’(丝氨酸/丙氨酸)残基。而人蛋白酶中很少有类似的底物选择性。随着新冠疫情的爆发，mpro抑制剂相继被报道，其中大部分为采用α-酮酰胺、α,β-不饱和酮、醛、二卤酰胺和乙烯基砜与cys145作用的共价抑制剂(jinetal,nature2020,582,289-293；zhangetal,science2020,368,409-412；daietal,science2020,368,1331-1335；maetal,j.am.chem.soc.2021,143,20697-20709.)。最近，辉瑞的paxlovid被美国食品药品监督管理局批准上市用于治疗新冠感染，它是由mpro抑制剂奈玛特韦和hiv蛋白酶抑制剂利托那韦共同组成的，其中利托那韦主要是用来抑制cyp3a引起的奈玛特韦快速代谢(owen et al,science 2021,374,1586-1593.)，它出色的疗效进一步说明了mpro抑制剂作为抗冠状病毒药物的巨大潜力。然而该治疗方案存在严重的药物-药物相互作用、不建议严重肾或肝功能损伤患者使用以及耐药性等问题，使得具有全新骨架的mpro抑制剂的研发成为迫切需要。
技术实现思路
1、本专利技术解决的技术问题是提供了一种4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂及其制备方法，该方法制备的4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂能够用于制备预防或治疗sars-cov-2、sars-cov或/和mers-cov等病毒感染性疾病药物。
2、本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案：
3、一种4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂，其特征在于该4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂包括式i所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，式i所示的化合物的结构式为：
4、
5、r1为c1-6烷基或卤素取代c1-6烷基；r3为h、卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基；
6、r2为：
7、
8、r4为h、卤素、c1-6烷基或卤素取代c1-6烷基；r5为卤素或氰基。
9、优选地，r1为甲基、乙基或环丙基；r2为r3为h、甲基、甲氧基或卤素。
10、优选地，所述4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂包括以下具体结构的化合物：
11、
12、一种4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂的制备方法，其特征在于合成路线为：
13、
14、试剂和条件：(i)koh，etoh，100℃；(ii)浓h2so4，meoh，75℃；(iii)酰化试剂，et3n，dcm，rt；(iv)nabh4，meoh，80℃；(v)酰氯/酸酐，et3n，dcm，rt或羧酸，dcc，4-dmap，dcm，rt；
15、
16、试剂和条件：(vi)戴斯-马丁试剂，na2co3，thf，rt；(vii)cf3-bha，tfa，dme，80℃。
17、一种药物组合物，其特征在于包含上述4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂及药学上可接受的载体。
18、本专利技术所述的4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂或药物组合物在制备用于抑制mpro活性的药物中的用途。
19、本专利技术所述的4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂或药物组合物在制备治疗新冠病毒感染性疾病药物中的用途。
20、本专利技术所述的4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂或药物组合物在制备预防或治疗sars-cov-2、sars-cov或/和mers-cov病毒感染性疾病药物中的用途。
21、本专利技术具有以下优点和有益效果：本专利技术首次合成了一系列主蛋白酶抑制剂，该主蛋白酶抑制剂能够用于治疗sars-cov-2、sars-cov、mers-cov等病毒感染性疾病。
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1.一种4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂，其特征在于该4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂包括式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，式I所示的化合物的结构式为：
2.根据权利要求1所述的4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂，其特征在于：R1为甲基、乙基或环丙基；R2为R3为H、甲基、甲氧基或卤素。
3.根据权利要求1所述的4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂，其特征在于：所述4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂包括以下具体结构的化合物：
4.一种权利要求1所述的4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂的制备方法，其特征在于合成路线为：
5.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1～3中任意一项所述的4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂及药学上可接受的载体。
6.权利要求1～3中任意一项所述的4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂或权利要求6所述的药物组合物在制备用于抑制Mpro活性的药物中的用途。
7.权利要求1～3中任意一项所述的4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗新冠病毒感染性疾病药物中的用途。
8.权利要求1～3中任意
...【技术特征摘要】
1.一种4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂，其特征在于该4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂包括式i所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，式i所示的化合物的结构式为：
2.根据权利要求1所述的4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂，其特征在于：r1为甲基、乙基或环丙基；r2为r3为h、甲基、甲氧基或卤素。
3.根据权利要求1所述的4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂，其特征在于：所述4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂包括以下具体结构的化合物：
4.一种权利要求1所述的4-喹啉苯胺类主蛋白酶抑制剂的制备方法，其特征在于合成路线为：
5.一种药物组合物，其特征在于包...
【专利技术属性】
技术研发人员：马春华，姚小军，孟辉，鲍红蕾，吴领军，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：
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