【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物组合物及其应用，具体涉及一种稠合三环γ-氨基酸衍生物药物组合物及其在治疗糖尿病周围神经痛中的应用，属于药用组合物。
技术介绍
1、我国是糖尿病第一大国。随着近年来我国人口老龄化与生活方式的改变，糖尿病患病率从1980年的0.67％上升至2015-2017年的11.2％。2010年国家疾病预防与控制中心、中华医学会内分泌学分会对中国18岁以上人群糖尿病患病情况调查结果显示，依据世界卫生组织(who)1999年诊断标准，糖尿病患病率为9.7％；而以糖化血红蛋白(hba1c)≥6.5％作为诊断标准，患病率达11.6％。据估计，我国糖尿病患者已高达1.1亿。
2、糖尿病周围神经痛(dpnp)是指糖尿病或糖尿病前期导致的周围神经病理性疼痛，常表现为以肢体远端受累为主的对称性周围神经病理性疼痛，也可表现为单神经痛或臂丛、腰骶丛神经痛。dpnp形成的机制错综复杂，包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等，且不同机制间相互影响。其中，多种离子通道异常参与了神经病理性疼痛的发生。神经损伤引起脊髓后角突触前膜钙离子通道上α2δ亚单位高表达，钙离子通道异常开放，导致钙离子内流增加，兴奋性神经递质释放增加，神经元过度兴奋，产生痛觉过敏及痛觉超敏。此外，高血糖被认为是dpnp的触动因素。
3、疼痛是dpnp常见的临床症状，约见于50％左右的糖尿病和约13％的糖耐量受损的患者，严重影响其正常生理和精神状态，出现睡眠障碍、营养失调、运动受限、情感障碍，从而降低生活质量和工作能力。dpnp为排他
4、dpnp的临床治疗主要在控制血糖的基础上，通过镇痛药物的个体化用药、联合治疗及充足疗程实现疼痛缓解，也可结合电刺激、针灸、近红外线、激光等非药物治疗。用于dpnp的镇痛药物主要包括全身用药如三环类抗抑郁药，5-ht和ne双通道再摄取抑制药物、抗惊厥药、阿片类药物，及局部用药利多卡因5％贴剂、辣椒碱霜剂等。
5、对dpnp的治疗，《糖尿病周围神经病理性疼痛诊疗专家共识(2018年版)》以及国内其他相关共识推荐的治疗方式基本一致，一线主要推荐普瑞巴林、加巴喷丁等。但是所有推荐的一线用药在国内均没有糖尿病周围神经痛适应症，并且根据国内临床调研，这些药物在临床使用并不广泛。
6、根据《周围神经病理性疼痛诊疗中国专家共识(2020年版)》，不同作用机制药物联合治疗一般优于单药治疗，临床上常根据周围神经痛的病理特点联合用药。共识提出治疗时要有效缓解疼痛及伴随症状、恢复机体功能、提高生活质量、降低复发率、促进神经修复。临床实践中对于dpnp患者的治疗常常将镇痛药物与营养神经、抗氧化应激、抑制醛糖还原酶活性等药物进行一个或多个联合使用，能起到缓解疼痛和修复神经损伤的效果。
7、α-硫辛酸(简称硫辛酸)是一种强有力的抗氧化因子，能够通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，提高神经na+-k+-atp酶活性，直接清除活性氧簇和自由基，保护血管内皮功能。在2017年在《中国新药杂志》报道的《糖尿病周围神经病变治疗药物使用合理性评价》，对糖尿病患者使用糖尿病周围神经病变治疗药物情况进行了一项药物使用合理性评价调研的分析，调研结果显示硫辛酸注射液在糖尿病周围神经病变患者中是使用最多的药物之一。文章对有合并症状的dpn住院患者进行了硫辛酸注射液+注射用腺苷钴胺治疗方案用药前后的对比分析，患者出院时的神经症状、感觉功能改善明显。在《中国糖尿病杂志》有报道使用注射用α-硫辛酸能显著改善痛性糖尿病周围神经病变患者的足部压力觉异常点数、神经病变症状。
8、α-硫辛酸注射液属于国家医保目录产品，主要用于糖尿病周围神经病变(dpn)引起的感觉异常。2021年医保目录有明确建议，限在有明确神经电生理检查证据的痛性糖尿病外周神经病变诊断的患者，在2022年取消了该限制。α-硫辛酸注射液推荐用法：α-硫辛酸600mg/d，疗程3个月；糖尿病周围神经病变(dpn)症状明显者先采用α-硫辛酸针剂600mg/d静脉滴注2～4周，其后600mg/d口服序贯治疗。
9、乙酰左卡尼汀由肉碱乙酰转移酶催化生成，可促进细胞能量合成。其作用机制包括刺激脑内有氧代谢、减轻细胞氧化应激损伤、减轻细胞兴奋毒性作用等，并能通过减少突触的谷氨酸浓度起到减轻痛觉过敏的作用，与神经系统疾病关系紧密。乙酰左卡尼汀能有效缓解糖尿病神经病变患者的疼痛，还可以改善其神经纤维再生和振动知觉，改善糖尿病神经病变患者神经电生理参数。推荐用法：口服250～500mg，每日2～3次，疗程6个月。该药安全性较好，不良反应少。
10、在选择药物治疗dpnp时应遵循几项原则：个体化用药、联合治疗、充足的疗程、有效的血糖管理等。联合用药指许多糖尿病周围神经痛病人对单一药物疗效不满意时，两种和两种以上不同作用机制的药物联合使用常常可以提高治疗效果。硫辛酸和乙酰左卡尼汀在临床上的疗效已被证明。
11、1985年意大利sigma-tau公司开发的商品名“nicetile”(盐酸乙酰左卡尼汀)首次上市，用于治疗阿尔茨海默病，随后意大利药品管理局(aifa)批准其适应症为外周神经干或神经根的机械性和炎症性损伤。海思科制药(眉山)有限公司持有的0.25g和0.5g盐酸乙酰左卡尼汀片为国内独家首仿，已经于2018年在中国获批上市(原化学药品第3.1类)，用于缓解糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。已完成的ii期研究已经证实该药物在中国dpn患者中疗效不劣于阳性对照药物甲钴胺，iii期研究已证实该药物在中国dpn患者中安全性良好，有效性数据充分。
12、硫辛酸注射液原研厂家为德国史达德大药厂，为国家医保乙类药物，主要用于糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。硫辛酸通过降低神经组织的脂质氧化，抑制蛋白质糖基化作用，抑制醛糖还原酶，进而阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇，用于防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神经病变，临床适应症：糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。硫辛酸片原研于1999年12月在德国获得授权。
13、wo2020011257a1公开了一种如式(i)所示的稠合三环γ-氨基酸衍生物的药物组合物及其在镇痛领域的应用，
14、
15、式(i)化合物可与钙离子通道α2δ亚受体α2δ-1、α2δ-2结合，减少中枢神经系统电压依赖性钙通道的钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、ne和p物质等兴奋性神经递质的释放，具有抗癫痫、镇痛和抗焦虑活性。式(i)化合物胶囊目标适应症包括：糖尿病周围神经本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：
2.如权利要求1所述的组合物，其中式(I)结构如下：
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中式(I)化合物药学上可接受的盐为式(I)化合物的苯磺酸盐，乙酰左卡尼汀药学上可接受的盐为盐酸乙酰左卡尼汀；所述式(I)化合物的苯磺酸盐的结构式如下：
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以C12H19NO2计与乙酰左卡尼汀或其药学上可接受的盐以C9H17NO4计的重量比选自1:10～1:80、1:20～1:60、1:30～1:40或1:36～1:39。
5.如权利要求3所述的组合物，式(I)化合物的苯磺酸盐与盐酸乙酰左卡尼汀的重量比选自1:5～1:50、1:10～1:40、1:20～1:30或1:22～1:28。
6.(i)和(ii)作为活性成分在制备治疗糖尿病周围神经痛药物中的应用，其中：
7.如权利要求6所述的应用，式(I)结构如下：
8.如权利要求含7所述的应用，其中式(I)化合物药学上可接受的盐为式(I)化合物的苯磺酸盐，乙酰左卡
9.如权利要求8所述的应用，所述式(I)化合物的苯磺酸盐口服制剂按每日2次、每次20mg剂量给与，所述盐酸乙酰左卡尼汀口服制剂按每日3次、每次0.5g剂量给与。
10.如权利要求8或9所述的应用，所述式(I)化合物的苯磺酸盐口服制剂为胶囊剂，所述盐酸乙酰左卡尼汀口服制剂为片剂。
11.一种药物组合物，其包含a)硫辛酸注射液或/和硫酸锌片，b)盐酸乙酰左卡尼汀片。
12.a)和b)的联合在制备治疗糖尿病周围神经痛药物中的应用，其中
13.如权利要求12所述的应用，第1周硫辛酸注射液按1天1次、每次0.6g剂量给与，盐酸乙酰左卡尼汀片按1天3次、每次0.5g剂量给与；第2-12周硫酸锌片按1天1次、每次0.6g剂量给与，盐酸乙酰左卡尼汀片按1天3次、每次0.5g剂量给与。
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含：
2.如权利要求1所述的组合物，其中式(i)结构如下：
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中式(i)化合物药学上可接受的盐为式(i)化合物的苯磺酸盐，乙酰左卡尼汀药学上可接受的盐为盐酸乙酰左卡尼汀；所述式(i)化合物的苯磺酸盐的结构式如下：
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，式(i)化合物或其药学上可接受的盐以c12h19no2计与乙酰左卡尼汀或其药学上可接受的盐以c9h17no4计的重量比选自1:10～1:80、1:20～1:60、1:30～1:40或1:36～1:39。
5.如权利要求3所述的组合物，式(i)化合物的苯磺酸盐与盐酸乙酰左卡尼汀的重量比选自1:5～1:50、1:10～1:40、1:20～1:30或1:22～1:28。
6.(i)和(ii)作为活性成分在制备治疗糖尿病周围神经痛药物中的应用，其中：
7.如权利要求6所述的应用，式(i)结构如下：
8.如权利要求含7所述的应用，其中式(i)化合物药学上可接受的盐为式(i)化合物的苯磺酸盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：李芳琼，曾维芳，林洪军，严庞科，
申请(专利权)人：海思科医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。