本文提供了可用于治疗癌症的氮杂‑四环氧氮杂基化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、ras是一种小gtp结合蛋白，作为中枢生长信号传导通路的核苷酸依赖性开关。作为对细胞外信号的响应，ras在鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)，特别是sos1蛋白的催化下，从gdp结合(rasgdp)状态转变为gtp结合(rasgtp)状态。活性rasgtp通过与效应子(包括raf、pi3k和ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激物)的直接相互作用介导其多种生长刺激功能。ras的固有gtp酶活性随后将gtp水解为gdp，从而终止ras信号传导。ras gtp酶活性可以通过其与gtp酶活化蛋白(gap)(包括神经纤维蛋白1肿瘤抑制剂)的相互作用而进一步得到促进。
2、突变ras的gtp酶活性降低，这延长其活化状态，从而促进ras依赖性信号传导以及癌细胞的存活或生长。ras中的突变影响其与gap相互作用或将gtp转换回gdp的能力，将导致该蛋白的活化时间延长，并且进而导致告知该细胞继续生长和分裂的信号延长。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活化的ras信号传导可能最终导致癌症。ras的三种主要基因亚型(hras、nras或kras)中任一者中的突变均是人肿瘤发生中的常见事件。在三种ras亚型(k、n和h)中，kras最常发生突变。
3、最常见的kras突变出现在p环的残基g12和g13以及残基q61。g12d是kras基因的常发生突变(甘氨酸-12突变为天冬氨酸)。癌症中ras突变与不良预后相关。小鼠中致癌性ras失活使得肿瘤缩小。因此，ras被广泛认为是极为重要的肿瘤靶标。
4、因此，迫切需要针对g12d突变的kras所介导的癌症的疗法。
技术实现思路
1、本文提供了针对上述问题和本领域的其他问题的解决方案。
2、在第一方面，本文提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。
3、在第二方面，本文提供了一种如本文所述的式(iid)化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。
4、在另一方面，本文提供了一种如表1中所示的化合物或其药用盐。
5、在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的化合物、其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。
6、在另一方面，本文提供了一种治疗包含kras突变的癌症的方法，该方法包括向患有此类癌症的患者施用本文所述的化合物、其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。
7、在另一方面，本文提供了一种用于调节kras突变蛋白活性的方法，该方法包括使该突变蛋白与如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐反应。
8、在另一方面，本文提供了一种用于抑制细胞群增殖的方法，该方法包括使该细胞群与如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐接触。
9、在另一方面，本文提供了一种用于抑制肿瘤转移的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐、或如本文所述的药物组合物至有此需要的受试者。
10、在另一方面，本文提供了用于制备经标记的kras g12d突变蛋白的方法，该方法包括使kras g12d突变蛋白与经标记的如本文所述的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐反应，以产生经标记的kras g12d突变蛋白。
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【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为CR7C并且R7C为氢或卤素。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为N。
4.一种式(I)化合物：
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中不超过一个R7A为氢。
6.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中R7A不为氢。
7.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中至少一个R7A为卤素。
8.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中至少一个R7A为未取代的C1-3卤代烷基。
9.一种式(I)化合物：
10.一种式(I)化合物：
11.一种式(I)化合物：
12.一种式(I)化合物：
13.一种式(I)化合物：
>14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中每个R4为氢。15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中一个R4为氢并且一个R4为甲基。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中R4为氢并且一个R4为-CF3。
17.根据权利要求1至3以及12中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中每个R7A独立地为卤素、NH2、未取代的C1-3烷基、或未取代的C1-3卤代烷基。
18.根据权利要求1至3、10、12以及14至17中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中至少一个R7A为NH2。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中L1为亚甲基。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中L1为RL1取代或未取代的C2-3亚烷基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为
22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为
23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为：
24.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为：
25.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为：
26.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为：
27.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为：
28.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为：
29.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为：
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中R3为卤素。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中两个R5一起在环A的两个碳原子之间形成桥，其中所述桥包含1至3个碳。
32.根据权利要求31所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中所述桥包含2个碳原子。
33.根据权利要求31所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，所述桥包含1个碳原子。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中X为NR6。
35.根据权利要求34所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中R6为氢、或R6A取代或未取代的C1-3烷基。
36.根据权利要求34所述的化合物或其立体异构体、阻转...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中x1为cr7c并且r7c为氢或卤素。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中x1为n。
4.一种式(i)化合物：
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中不超过一个r7a为氢。
6.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r7a不为氢。
7.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中至少一个r7a为卤素。
8.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中至少一个r7a为未取代的c1-3卤代烷基。
9.一种式(i)化合物：
10.一种式(i)化合物：
11.一种式(i)化合物：
12.一种式(i)化合物：
13.一种式(i)化合物：
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中每个r4为氢。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中一个r4为氢并且一个r4为甲基。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r4为氢并且一个r4为-cf3。
17.根据权利要求1至3以及12中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中每个r7a独立地为卤素、nh2、未取代的c1-3烷基、或未取代的c1-3卤代烷基。
18.根据权利要求1至3、10、12以及14至17中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中至少一个r7a为nh2。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中l1为亚甲基。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中l1为rl1取代或未取代的c2-3亚烷基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r2为
22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r2为
23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r2为：
24.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r2为：
25.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r2为：
26.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r2为：
27.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r2为：
28.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r2为：
29.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r2为：
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r3为卤素。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中两个r5一起在环a的两个碳原子之间形成桥，其中所述桥包含1至3个碳。
32.根据权利要求31所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中所述桥包含2个碳原子。
33.根据权利要求31所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，所述桥包含1个碳原子。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中x为nr6。
35.根据权利要求34所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r6为氢、或r6a取代或未取代的c1-3烷基。
36.根据权利要求34所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r6为r6a取代或未取代的c1-3烷基。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r6a为卤素、cn、oh、ome、oet、ocf3、so2me、未取代的c1-3烷基、或4元杂环。
38.根据权利要求34所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r6为氢。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r2为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷二氧化物。
40.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(i)化合物包含下式：
41.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(i)化合物包含下式：
42.一种选自表1中的化合物1至36、38至45、47至62、64至108、110至146以及149至291的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。
43.一种选自表1中的化合物1至36、38至45、47至62、64至108以及110至125的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。
44.一种选自表1中的化合物126至146以及149至291的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。
45.一种选自表1中的化合物6、15、24、26、29、31至32、57至59、61至62、64至66、75至76、91、96、104、106、111、113、118至124、126至146、149至156、158至175、181、183、186、190至192、195、200、204、224至225、228至229、232至239、241、244至250、255、258至259以及263的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。
46.一种选自表1中的化合物6、12至18、23至24、26、29、31至36、57至58、60至62、64至77、90至97、100至102、104、108、111、113、115、118至146、149至175、181至183、186至187、190、195、200、204、224至232、234至239、241、2...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·L·兰德里，C·尼勒维斯基，M·休，E·维拉莫尔，王涌，魏斌清，M·A·阿什利，S·多，L·J·加扎德，S·A·格伦，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：
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