【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医用材料，具体涉及一种可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物及其制备方法。
技术介绍
1、根据《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，当前推荐用于治疗原发性肝癌的一线药物为阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗、多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼和奥沙利铂等。目前，载药微球动脉化疗栓塞术（d-tace）可以负载化疗药物对肿瘤血管进行栓塞，同时可以通过对化疗药物的持续缓释，对肿瘤进行治疗。
2、当前对原发性肝癌进行临床治疗的一线药物除了奥沙利铂为化疗药物之外，其余药物，例如：索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、贝伐珠单抗、阿替利珠单抗和信迪利单抗等均为靶向和免疫检查点抑制剂药物。一、二线靶向药物，由于自身水溶性差、生物利用度低，以及毒副作用等缺陷，导致在临床治疗中对患者造成诸多伤害。一、二线免疫检查点抑制剂会在患者的肺、肝、肾、胃肠道系统、内分泌系统和皮肤等引发不同程度的免疫相关不良反应。因此，将上述药物通过物理靶向的作用使其在肿瘤部位进行释放，一方面可以有效减少过多药物在人体血液内的循环并降低毒副作用，另一方面可以有效提高药物作用于肿瘤的利用率。目前，临床使用的载药微球动脉化疗栓塞术（d-tace）就是将化疗药物与栓塞微球相结合，并通过栓塞术将载药微球填充至肿瘤血管中，从而在肿瘤部位对药物持续释放。然而，靶向药物的疏水特性和免疫抑制剂药物的大分子特性，导致这两类药物都无法被当前市面上存在的载药栓塞微球所负载。
技术实现思路
1、针对上述现有技术中存在的技
2、本专利技术的第一方面，提供一种可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物，其特征在于，具有以下式i-式vi所示的任意一种结构式：
3、，，，，，，其中，r基团为含环糊精或杯芳烃的官能团，n为铵基嵌段个数，m为含空腔分子嵌段个数，n、m各自独立地选自大于等于2的整数。
4、其中，r基团为含环糊精或杯芳烃的官能团，n为铵基嵌段个数，m为含空腔分子嵌段个数，n、m各自独立地选自大于等于2的整数。
5、优选地，n与m的比值范围为(0.25~4)：1。
6、在本专利技术一些实施方式中，所述聚合物选自以下结构：
7、、、、，，，，，，，，，，，，，，，，、，，，，，，，，，。
8、本专利技术的第二方面，提供一种上述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物制备方法，包括：
9、选取含铵基官能团单体、含胺基官能团单体和含环氧烷官能团单体中的任意一种作为主体材料，经过第一次atrp反应或raft反应获取有接枝位点的聚合物中间体，对所述聚合物中间体进行第二次atrp反应或raft反应接枝含空腔结构的主体分子聚合物或含羟基和酯基的聚合物，并对所述含羟基和酯基的聚合物通过含空腔有机分子进行修饰，最终得到带空腔官能团双嵌段聚合物；
10、当所述主体材料为含铵基官能团单体时，所述带空腔官能团双嵌段聚合物即为所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物；
11、当所述主体材料为含胺基官能团单体时，对所述带空腔官能团双嵌段聚合物进行胺根基团阳离子化，得到所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物；
12、当所述主体材料为含环氧烷官能团单体时，对所述带空腔官能团双嵌段聚合物通过有机改性接枝含胺基官能团有机分子，获得胺基化聚合物，并进行胺根基团阳离子化，得到所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物。
13、在本专利技术一些实施方式中，所述含铵基官能团单体包括n-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐、烯丙胺盐酸盐、2-甲基烯丙基胺盐酸盐、o-烯丙基羟胺盐酸盐、3-丁烯胺盐酸盐、3-甲基丁-2-烯-1-胺盐酸盐、2-烯丙基苯胺盐酸盐、n-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐中的任意一种。
14、在本专利技术一些实施方式中，所述含胺基官能团单体包括2-甲基烯丙胺、丙烯酰胺、n-(2-氨基-2-氧代乙基)丙烯酰胺、2-丁烯酰胺、4-氨基二苯乙烯、3-氨基苯乙烯、4-氨基苯乙烯、甲基丙烯酰胺、2-甲基烯丙胺、4-乙烯基苄胺中的任意一种。
15、在本专利技术一些实施方式中，所述含环氧烷官能团单体包括甲基丙烯酸缩水甘油酯、烯丙基缩水甘油醚、3,4-环氧-1-丁烯、丙烯酸(3,4-环氧环己基)甲酯、1,2-环氧-9-癸烯、1,2-环氧-5-己烯、1,2-环氧-4-乙烯环己烷、丙烯酸环氧丙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、3,4-环氧-1-丁烯中的任意一种。
16、在本专利技术一些实施方式中，所述含铵基官能团单体、所述含胺基官能团单体、所述含环氧烷官能团单体中任意一种单体与含空腔官能团单体或含空腔有机分子的摩尔量之比均包括(0.25-4)：1。
17、在本专利技术一些实施方式中，所述带空腔结构的主体分子聚合物包括聚甲基丙烯酸丙酯-2-羟基-3-甲氨基-α-环糊精、聚甲基丙烯酸丙酯-2-羟基-3-甲氨基-β-环糊精、聚甲基丙烯酸丙酯-2-羟基-3-甲氨基-γ-环糊精中的任意一种；
18、可选地，所述带空腔结构的主体分子聚合物聚甲基丙烯酸丙酯-2-羟基-3-甲氨基-α-环糊精、聚甲基丙烯酸丙酯-2-羟基-3-甲氨基-β-环糊精、聚甲基丙烯酸丙酯-2-羟基-3-甲氨基-γ-环糊精的制备方法，包括：
19、选取α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的任意一种作为带空腔官能团单体原材料溶解于碱性溶液，加入改性剂甲苯磺酰氯反应若干小时，然后收集滤液并减压蒸馏、沉降，获取固体样本i；
20、将固体样本i和改性剂1,3-丙二胺混合、反应，然后减压蒸馏、沉降，获取固体样本ii；
21、将固体样本ii和改性剂甲基丙烯酸缩水甘油酯融于有机溶剂中，通入氮气后升温、反应，然后沉降获取固体样本即为与原材料对应的聚甲基丙烯酸丙酯-2-羟基-3-甲氨基-α-环糊精、聚甲基丙烯酸丙酯-2-羟基-3-甲氨基-β-环糊精或聚甲基丙烯酸丙酯-2-羟基-3-甲氨基-γ-环糊精。
22、在本专利技术一些实施方式中，所述含羟基和酯基的聚合物为甲基丙烯酸羟乙酯、4-羟基苯甲酸烯丙酯、6-(烯丙氧基羰基氨基)-1-己醇、3-己烯醇乳酸酯，丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸6-羟基己酯，丙烯酸羟丙酯中的任意一种；
23、所述含空腔有机分子由4-偶氮磺酸钠杯[4]芳烃或4-偶氮磺酸钠杯[6]芳烃改性而成；
24、可选地，所述含空腔有机分子的制备方法包括：选取4-偶氮磺酸钠杯[4]芳烃或4-偶氮磺酸钠杯[6]芳烃溶解于碱性溶液，加入改性剂环氧溴丙烷混合后通过乙醚沉降即可得到。
25、在本专利技术一些实施方式中，所述含胺基官能团的有机分子包括二乙胺、1,3-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物，其特征在于，具有以下式I-式VI所示的任意一种结构式：
2.根据权利要求1所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物，其特征在于，所述聚合物选自以下结构：
3.一种如权利要求1或2任一项所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物制备方法，其特征在于，包括：
4.根据权利要求3所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物制备方法，其特征在于，所述含铵基官能团单体包括N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐、烯丙胺盐酸盐、2-甲基烯丙基胺盐酸盐、O-烯丙基羟胺盐酸盐、3-丁烯胺盐酸盐、3-甲基丁-2-烯-1-胺盐酸盐、2-烯丙基苯胺盐酸盐、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐中的任意一种。
5.根据权利要求3所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物制备方法，其特征在于，所述含胺基官能团单体包括2-甲基烯丙胺、丙烯酰胺、N-(2-氨基-2-氧代乙基)丙烯酰胺、2-丁烯酰胺、4-氨基二苯乙烯、3-氨基苯乙烯、4-氨基苯乙烯、甲基丙烯酰胺、2-甲基烯丙胺、4-乙烯基
6.根据权利要求3所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物制备方法，其特征在于，所述含环氧烷官能团单体包括甲基丙烯酸缩水甘油酯、烯丙基缩水甘油醚、3,4-环氧-1-丁烯、丙烯酸(3,4-环氧环己基)甲酯、1,2-环氧-9-癸烯、1,2-环氧-5-己烯、1,2-环氧-4-乙烯环己烷、丙烯酸环氧丙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、3,4-环氧-1-丁烯中的任意一种。
7.根据权利要求3所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物制备方法，其特征在于，
8.根据权利要求3所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物制备方法，其特征在于，
9.根据权利要求7或8所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物制备方法，其特征在于，含铵基官能团单体、含胺基官能团单体、含环氧烷官能团单体中任意一种单体与含空腔官能团单体或含空腔有机分子的摩尔量之比均包括(0.25-4)：1。
10.一种提高载药微球载药性能的方法，其特征在于，将载药微球加入待载药物和如权利要求1或2任一项所述聚合物的混合溶液中。
...【技术特征摘要】
1.一种可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物，其特征在于，具有以下式i-式vi所示的任意一种结构式：
2.根据权利要求1所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物，其特征在于，所述聚合物选自以下结构：
3.一种如权利要求1或2任一项所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物制备方法，其特征在于，包括：
4.根据权利要求3所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物制备方法，其特征在于，所述含铵基官能团单体包括n-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐、烯丙胺盐酸盐、2-甲基烯丙基胺盐酸盐、o-烯丙基羟胺盐酸盐、3-丁烯胺盐酸盐、3-甲基丁-2-烯-1-胺盐酸盐、2-烯丙基苯胺盐酸盐、n-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐中的任意一种。
5.根据权利要求3所述可与蛋白类和疏水小分子药物组装的聚合物制备方法，其特征在于，所述含胺基官能团单体包括2-甲基烯丙胺、丙烯酰胺、n-(2-氨基-2-氧代乙基)丙烯酰胺、2-丁烯酰胺、4-氨基二苯乙烯、3-氨基苯乙烯、4-氨基苯乙烯、甲基丙烯酰胺、2-甲基...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄文，李林静，李晓君，付利，
申请(专利权)人：至微深圳医学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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