选择性衍生紫杉烷的方法技术

本发明专利技术涉及制备紫杉醇和其它紫杉烷的方法，该方法通过１０－ＤＡＢ的Ｃ（７）和Ｃ（１０）羟基的选择性衍生反应实现，本发明专利技术尤其涉及采用新步骤的新方法，在该步骤中Ｃ（１０）羟基先于Ｃ（７）羟基被保护或被衍生，以及提供Ｃ（７）和Ｃ（１０）衍生的１０－ＤＡＢ化合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术一般性涉及制备紫杉醇和其它紫杉烷的方法，特别涉及紫杉烷的C(7)或C(10)羟基被选择性地衍生的方法。从taxus baccata L.即英国紫杉的针叶中提取的10-DAB(1)已经成为生产紫杉醇和Taxotere的关键原料，二者都是有效的抗癌药物。将10-DAB转变成紫杉醇，Taxotere和其它有抗肿瘤活性的紫杉烷需要C(7)和C(10)羟基进行保护或衍生作用，然后酯化C(13)羟基，使适当的侧链连到该位置上。 1 R10＝R7＝H2 R10＝H，R7＝TES到目前为止，制备紫杉醇和紫杉醇类似物的步骤都是基于Senilh等人的观察(C.R.Acad Sci.Paris，II1981，293,501)，即10-DAB的4个羟基与吡啶中乙酸酐的反应性能相互之间的关系为C(7)-OH＞C(10)-OH＞C(13)-OH＞C(1)-OH。Denis等人报道(《美国化学学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，1988，110,5917)了用三乙基甲硅烷基氯的吡啶选择性地甲硅烷基化10-DAB的C(7)羟基，以85％的产率得到7-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素(III)(2)。基于这些报道，在这些需要区分C(7)和C(10)羟基的方法(例如，由10-DAB制备紫杉醇)中，必须在C(10)羟基被保护或衍生之前保护(或衍生)C(7)羟基。例如，可以通过下列步骤制备紫杉醇首先，用三乙基甲硅烷基氯处理10-DAB以保护C(7)羟基，然后，乙酰化C(10)羟基，通过酯化C(13)羟基来连接侧链，最后，除去保护基。众所周知，有多个取代基连接C(10)或C(7)氧的紫杉烷显示出抗癌活性。为了提供更有效的合成这些原料的方法，获得更有效和更高选择性的保护或衍生C(10)和C(7)羟基的方法是非常有益的。专利技术概述因此，本专利技术目的之一是提供通过10-DAB和其它紫杉烷的C(7)或C(10)羟基的选择性衍生作用制备紫杉醇和其它紫杉烷的高效方法，特别是在C(7)羟基被保护或衍生之前就将C(10)羟基保护或衍生的方法，以及提供C(7)或C(10)衍生的紫杉烷。因此，简而言之，本专利技术涉及酰基化紫杉烷的C(10)羟基的方法。该方法包括形成含有紫杉烷和相对于1当量紫杉烷碱含量不足1当量的酰化剂的反应混合物，然后使紫杉烷与酰化剂反应，形成C(10)酰化紫杉烷。本专利技术还涉及甲硅烷基化有C(10)羟基的紫杉烷的C(10)羟基的方法。该方法包括用甲硅烷酰胺或双甲硅烷酰胺处理紫杉烷，形成C(10)甲硅烷基化紫杉烷。本专利技术还涉及将10-酰氧基-7-羟基紫杉烷的C(7)羟基转变成缩醛或缩酮的方法。该方法包括在酸催化剂存在下用缩酮化剂处理10-酰氧基-7-羟基紫杉烷，形成C(10)缩酮化紫杉烷。本专利技术还涉及有下面结构的紫杉烷 其中M是金属或含有铵；R1是氢，羟基，保护的羟基，或与R14或R2一起形成碳酸酯；R2是酮基，-OT2，酰氧基，或与R1一起形成碳酸酯；R4是-OT4或酰氧基；R7是-OSiRJRKRL；R9是氢，酮基，-OT9，或酰氧基；R10是氢，酮基，-OT10，或酰氧基；R13是羟基，保护的羟基，酮基，或MO-；R14是氢，-OT14，酰氧基，或与R1一起形成碳酸酯；RJ，RK，RL分别是烃基，取代的烃基或杂芳基，但是，条件是，如果各RJ，RK和RL是烷基，则RJ，RK和RL中至少有一个是有至少4个碳原子的碳骨架结构；及T2，T4，T9，T10和T14分别是氢或羟基保护基。本专利技术的其它目的和特征将在下文中陆续出现和指出。优选具体实例详述在其它目的中，本专利技术能够选择性地衍生紫杉烷的C(10)羟基而不用先保护C(7)羟基。换句话说，人们发现，以前报道的关于C(7)和C(10)羟基的反应性可以颠倒，即在某些条件下C(10)羟基的反应性变得比C(7)羟基的反应性更强。虽然本专利技术可以被用来选择性地衍生在C(7)或C(10)位有羟基的紫杉烷，但本专利技术的最大优点在于选择性地衍生在C(7)和C(10)位有羟基的紫杉烷，即7，10-二羟基紫杉烷。总之，可以根据本专利技术进行选择性衍生的7，10-二羟基紫杉烷对应于下式结构 其中R1是氢，羟基，保护的羟基，或与R14或R2一起形成碳酸酯；R2是酮基，-OT2，酰氧基，或与R1一起形成碳酸酯；R4是-OT4或酰氧基；R9是氢，酮基，-OT9或酰氧基；R13是羟基，保护的羟基，酮基，或 R14是氢，-OT14，酰氧基，或与R1一起形成碳酸酯；T2，T4，T9和T14分别是氢或羟基保护基；X1是-OX6，-SX7或-NX8X9；X2是氢，烃基，取代的烃基或杂芳基；X3和X4分别是氢，烃基，取代的烃基或杂芳基；X5是-X10，-OX10，-SX10，-NX8X10或-SO2X11；X6是烃基，取代的烃基，杂芳基，羟基保护基或增加紫杉烷衍生物的水溶性的官能团；X7是烃基，取代的烃基，杂芳基或巯基保护基；X8是氢，烃基或取代的烃基；X9是氨基保护基；X10是烃基，取代的烃基或杂芳基；X11是烃基，取代的烃基，杂芳基，-OX10或-NX8X14；及X14是氢，烃基，取代的烃基或杂芳基。C(10)的选择性衍生作用根据本专利技术的方法，我们已经发现，紫杉烷的C(10)羟基可以在没有碱，优选没有胺碱存在的情况下被选择性地酰化。因此，如果已经有胺碱如吡啶，三乙胺，二甲氨基吡啶和2，6-二甲基吡啶存在，则优选它们以相对低的浓度存在于反应混合物中。换句话说，如果在反应混合物中有碱存在，则胺碱与紫杉烷的摩尔比最好小于1∶1，更优选小于10∶1，最优选小于100∶1。可用于紫杉烷的C(10)羟基的选择性酰化反应的酰化剂包括酸酐，二碳酸酯，硫代二碳酸酯和异氰酸酯。总之，酸酐，二碳酸酯和硫代二碳酸酯对应于结构式4，异氰酸酯对应于结构式5。 R3－N＝C＝O5其中，R1是-ORa，-SRa或Ra；R2是-OC(O)Rb，-OC(O)ORb，-OC(O)SRb，-OPORbRc或-OS(O)2Rb；R3是烃基，取代的烃基或杂芳基；Ra，Rb，Rc分别是烃基，取代的烃基或杂芳基。例如，合适的羧酸酐酰化剂包括乙酸酐，氯乙酸酐，丙酸酐，苯甲酸酐和其它含有取代的或未取代的烃基或杂芳基部分的羧酸酐；合适的二碳酸酯酰化剂包括二碳酸二苄酯，二碳酸二烯丙酯，二碳酸二丙酯和其它含有取代的或未取代的烃基或杂芳基部分的二碳酸酯；及合适的异氰酸酯酰化剂，包括异氰酸苯酯和其它含有取代的或未取代的烃基或杂芳基部分的异氰酸酯。另外，虽然用作酰化剂的酸酐，二碳酸酯和硫代二碳酸酯可以是混杂的，但一般优选为对称的；即选择分子对称的R1和R2(例如，如果R1是Ra，则R2是-OC(O)Rb，且Ra与Rb相同)。虽然，对于许多酰化剂来说，紫杉烷的C(10)羟基的酰化反应都会以适当的速率进行，但我们发现，如果反应混合物中有Lewis酸存在，反应速率会有所增加。显然，对Lewis酸的浓度没有严格限制，但迄今所获得的实验结果表明，其用量既可以是化学计算量，也可以是催化量。总之，可用的Lewis酸包括元素周期表(美国化学学会格式)中IB，IIB，IIIB，IVB，VB，VIB，VIIB，VIII，IIIA，IVA，镧系和锕系元素的三氟甲磺酸盐和卤化物。优选的本文档来自技高网...

【技术保护点】
酰化紫杉烷的Ｃ（１０）羟基的方法，该方法包括用酰化剂处理紫杉烷，形成Ｃ（１０）酰化的紫杉烷，在反应混合物中对应于每当量紫杉烷含有少于一当量的碱。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RA霍顿，Z张，PA克拉克，
申请(专利权)人：佛罗里达州立大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]