【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化合物合成，尤其涉及n-boc-顺式-4-羟基-l-脯氨酸甲酯的制备方法。
技术介绍
1、n-boc-顺式-4-羟基-l-脯氨酸甲酯是一种重要的化学物质，在医药和生物化学领域有广泛的应用，可用作医药中间体、生化试剂，以及手性医药化学中间体，可用于抗体-药物结合物（adc）的合成。
2、torino，domenica（bioorganic & medicinal chemistry 2009,17(1),251-259）等研究用mitsunobu反应对羟基进行顺反异构，所用到的试剂为偶氮化合物（偶氮二羧酸二乙酯），这个方法所使用的试剂成本较高，生成的副产物较多，后处理比较麻烦，且偶氮化合物不稳定，摩擦或撞击后容易爆炸，而王永灿等（cn 101863817 a）选用苯甲酸盐为试剂合成目标产物，各步反应简单，成本低，产品产率和纯度均较理想，但是合成步骤中产生的副产物对环境不友好。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是为了解决现有技术中存在的问题，而提出的n-boc-顺式-4-羟基-l-脯氨酸甲酯的制备方法。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：
3、n-boc-顺式-4-羟基-l-脯氨酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
4、步骤一，合成（2s，4r）-4-对甲苯磺酰氧基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯（2）:将（2s，4r）-4-羟基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯溶于二氯甲烷
5、步骤二，合成（2s，4r）-4-乙酰氧基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯（3）:将2号中间产物和乙酸钠混合，滴加二甲基亚砜，加热搅拌反应，然后冷却至室温，反应混合物依次进行稀释、洗涤、干燥以及蒸馏，得到油状物，对油状物重结晶得到3号中间产物；
6、步骤三，合成n-boc-顺式-4-羟基-l-脯氨酸甲酯（4）:在3号中间产物与甲醇混合，加入碳酸钾，在室温下搅拌反应，将反应液由碱性调至中性，然后蒸掉甲醇，依次进行、萃取、干燥和蒸馏，得到油状物，重结晶得到4号中间产物。
7、优选地，所述步骤一中，（2s，4r）-4-羟基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯、三乙胺和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.10-1.15:1.0-1.5，继续保温反应的时间为3小时。
8、优选地，所述反应混合物依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用正己烷重结晶，得到2号中间产物。
9、优选地，所述稀盐酸采用5%浓度的稀盐酸。
10、优选地，所述步骤二中，所述2号中间产物和乙酸钠的摩尔比为1:2;加热至90°c进行搅拌反应，且时间为6-7小时。
11、优选地，所述反应混合物加入乙酸乙酯稀释，依次用水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂得到油状物，正己烷重结晶得到3号中间产物。
12、优选地，所述步骤三中，3号中间产物和碳酸钾的摩尔比为1:1;在室温下搅拌反应时间为0.5-3小时。
13、优选地，在室温下搅拌反应后，首先用盐酸将其调节ph值至中性，蒸馏除去甲醇，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤；有机相用饱和食盐水洗涤，水相用氯仿萃取，并用饱和食盐水洗涤，合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到油状物，正己烷重结晶得到4号中间产物。
14、优选地，所述在室温下搅拌反应的时间为1小时。
15、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
16、本专利技术采用市场上便宜易得的（2s，4r）-4-羟基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯作为原料，经过对苯甲酰化、乙酰化后，将原料的羟基由反式转变为顺式，手性转变，最终合成目标产物，相较于现有技术，本专利技术的合成步骤简单，产品产率和纯度较理想，使用的乙酸盐代替苯甲酸盐，原料更便宜，且生成的副产物乙酸较苯甲酸对环境也更友好，适宜于大规模生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，（2S，4R）-4-羟基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯、三乙胺和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.10-1.15:1.0-1.5，继续保温反应的时间为3小时。
3.根据权利要求2所述的N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述反应混合物依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用正己烷重结晶，得到2号中间产物。
4.根据权利要求3所述的N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述稀盐酸采用5%浓度的稀盐酸。
5.根据权利要求1所述的N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，所述2号中间产物和乙酸钠的摩尔比为1:2;加热至90°C进行搅拌反应，且时间为6-7小时。
6.根据权利要求5所述
7.根据权利要求1所述的N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤三中，3号中间产物和碳酸钾的摩尔比为1:1;在室温下搅拌反应时间为0.5-3小时。
8.根据权利要求7所述的N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：在室温下搅拌反应后，首先用盐酸将其调节pH值至中性，蒸馏除去甲醇，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤；有机相用饱和食盐水洗涤，水相用氯仿萃取，并用饱和食盐水洗涤，合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到油状物，正己烷重结晶得到4号中间产物。
9.根据权利要求7所述的N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述在室温下搅拌反应的时间为1小时。
...【技术特征摘要】
1.n-boc-顺式-4-羟基-l-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的n-boc-顺式-4-羟基-l-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，（2s，4r）-4-羟基-1，2-吡咯啉二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯、三乙胺和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.10-1.15:1.0-1.5，继续保温反应的时间为3小时。
3.根据权利要求2所述的n-boc-顺式-4-羟基-l-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述反应混合物依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用正己烷重结晶，得到2号中间产物。
4.根据权利要求3所述的n-boc-顺式-4-羟基-l-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述稀盐酸采用5%浓度的稀盐酸。
5.根据权利要求1所述的n-boc-顺式-4-羟基-l-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，所述2号中间产物和乙酸钠的摩尔比为1:2;加热至90°c进行搅拌反应，且...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈桂平，杨正，
申请(专利权)人：南京安伦化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。