【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物检测，尤其涉及瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法。
技术介绍
1、苯磺酸瑞马唑仑于2020年7月正式获批上市，用于无痛诊疗镇静、全身麻醉、icu镇静以及局麻镇静等领域；瑞马唑仑是一种新型的超短效苯二氮卓类麻醉剂，在无痛胃肠镜检查中具有可预测的镇静时间和快速恢复的特点，化合物a是瑞马唑仑合成的重要中间体，化合物a的品质对后续瑞马唑仑质量将产生极大的影响。结构式如下：
2、
3、瑞马唑仑作为一种重要的药物前体或活性成分，在制药工业中具有广泛的应用前景。瑞马唑仑关键中间体——(3s)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1h-1,4-苯并二氮卓-3-丙酸甲酯及其异构体——(3r)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1h-1,4-苯并二氮卓-3-丙酸甲酯，该中间体的质量控制对于确保最终药物的安全性和有效性至关重要。因此，开发出一种分析检测方法保障后续瑞马唑仑的质量安全具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，
2、本专利技术是通过以下技术方案实现的：一方面，提供了一种瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，包括以下步骤：
3、步骤1）以直链淀粉类的填料为手性分离色谱柱；
4、步骤2）以酸水为流动相a，有机溶剂为流动相b；
5、步骤3）流动相采用梯度洗脱的方式，流动相流速为0.5~2.0ml/min，
6、所述流动相的梯度洗脱方法如下：
7、
8、其中，所述手性分离色谱柱为lux-i-amylose-3，规格为250mm*4.6mm，5μm。
9、进一步地，所述瑞马唑仑关键中间体为(3s)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1h-1,4-苯并二氮卓-3-丙酸甲酯(a)；所述对映异构体为(3r)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1h-1,4-苯并二氮卓-3-丙酸甲酯(b)，结构式如下式所示：
10、。
11、进一步地，所述检测方法还包括以下步骤：
12、步骤4）供试品溶液的配置：取供试品适量，加适量稀释剂溶解并稀释配制成每ml含瑞马唑仑中间体5-30mg的样品溶液，作为供试品溶液；
13、步骤5）对照品溶液的配置：精密称取异构体适量，加适量稀释剂溶解并稀释制成浓度为供试品浓度的0.1%~1.5%的溶液；优选0.5%作为对照品溶液。
14、步骤6）设置进样体积为5~30μl，分别精密量取等体积的供试品溶液和对照品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图。
15、进一步地，在步骤2）中，所述酸水选自磷酸、甲酸、三氟乙酸中的一种或多种；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈中的一种或多种。
16、更进一步地，所述酸水为三氟乙酸；所述三氟乙酸的浓度为0.01%~0.15%v/v，优选0.1% v/v。
17、进一步地，所述瑞马唑仑中间体出峰位置保留时间（rt）为10.5-11.5min，其对映异构体rt为9.5-10.2min，分离度≥1.5。
18、进一步地，具体色谱条件如下：
19、色谱柱：lux-i-amylose-3250*4.6mm，5μm；
20、波长：230nm
21、柱温：30℃
22、流速：1.0ml/min
23、进样量：10ul
24、流动相a：0.1%三氟乙酸水溶液
25、流动相b：乙腈
26、所述流动相的梯度洗脱方法如下：
27、
28、进一步地，将瑞马唑仑异构体配制成0.4μg/ml的溶液，在该浓度条件下，色谱峰信噪比为13.2。
29、有益效果
30、本专利技术的分析检测方法能够实现对瑞马唑仑中间体及其异构的检测，提高了瑞马唑仑的质量，为后续瑞马唑仑的合成提供了质量保证，具有准确度高，精密度好、灵敏度高等优点。
31、本专利技术使用lux-i-amylose-3手性色谱柱（250mm*4.6mm，5μm）为分离色谱柱，以0.1%三氟乙酸水溶液为流动相a，以乙腈为流动相b，采用梯度洗脱的方式，可以将瑞马唑仑中间体及其对映异构体进行基线分离，能够简单、快速、准确控制瑞马唑仑中间体中其对应异构体的含量。本专利技术采用lux-i-amylose-3为手性色谱柱，瑞马唑仑中间体出峰位置保留时间（rt）约为11.2min，其对映异构体rt约为10.1min，分离度达到1.5以上，符合药典要求，出峰位置稳定，从而实现了瑞马唑仑中间体与其对映异构体的分离测定。
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1.一种瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，其特征在于，所述瑞马唑仑关键中间体为(3S)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮卓-3-丙酸甲酯(A)；所述对映异构体为(3R)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮卓-3-丙酸甲酯(B)，结构式如下式所示：
3.根据权利要求1或2所述的瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，其特征在于，所述检测方法还包括以下步骤：
4.根据权利要求1所述的瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，其特征在于，在步骤2）中，所述酸水选自磷酸、甲酸、三氟乙酸中的一种或多种；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，其特征在于，所述酸水为三氟乙酸；所述三氟乙酸的浓度为0.01%~0.15%V/V。
6.根据权利要求4所述的瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，其特征在于，所述瑞马
7.根据权利要求1所述的瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，其特征在于，具体色谱条件如下：
8.根据权利要求3所述的瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，其特征在于，将瑞马唑仑异构体配制成0.4μg/ml的溶液，在该浓度条件下，色谱峰信噪比为13.2。
...【技术特征摘要】
1.一种瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，其特征在于，所述瑞马唑仑关键中间体为(3s)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1h-1,4-苯并二氮卓-3-丙酸甲酯(a)；所述对映异构体为(3r)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1h-1,4-苯并二氮卓-3-丙酸甲酯(b)，结构式如下式所示：
3.根据权利要求1或2所述的瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，其特征在于，所述检测方法还包括以下步骤：
4.根据权利要求1所述的瑞马唑仑关键中间体的异构体检测方法，其特征在于，在步骤2）中，所述酸水选自磷酸、甲酸、三氟乙酸中的一种或多种；...
【专利技术属性】
技术研发人员：王卉，李敬亚，郎丰睿，孔维亮，高漫，
申请(专利权)人：浙江雅辰药物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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