【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种用于溃疡性结肠炎治疗的口服纳米给药系统。
技术介绍
1、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，uc)是一种慢性炎症性肠病(inflammatorybowel disease，ibd)，是一种不同程度影响直肠和结肠的慢性炎症性疾病。2023年，全球溃疡性结肠炎的患病率估计为500万例，并在全球范围内持续高增长。uc是一种复杂的、多因素的慢性疾病，主要病理特征为炎症细胞浸润和腺体破坏。uc的发病机制与遗传易感个体结肠环境的改变有关，对患者的生活产生巨大影响，可导致慢性、终身、易复发的并发症，给治疗带来很大困难。临床上，不同类型的药物被广泛开发用于uc的治疗，主要包括最常用的一线药物5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid，5-asa)、免疫抑制药物(如甲氨蝶呤)、生物制剂(如抗肿瘤坏死因子(antitumor necrosis factor，tnf)、维多单抗(抗-α4β7整合素)、ustekinumab)和小分子(如janus激酶抑制剂、鞘氨醇-1受体调节剂)。然而，由于缺乏靶向性，不可避免的全身副作用，复发率高，耐药强，这些药物的疗效有限。因此，迫切需要一种治疗uc的有效疗法。
2、天然药物的有效成分具有多靶点、疗效高、副作用少的特点，已成为治疗溃疡性结肠炎的重要研究对象。迷迭香酸(rosmaric acid,ra)是植物界的一种活性成分，如在迷迭香和夏枯草(prunella vulgaris)中，是最重要的多酚类抗氧化剂之一。ra具有广泛的生物
3、关于硫酸软骨素来源的ra衍生的聚合物前药并实现结肠活性靶向治疗uc的报道很少。多糖可有效保护小分子化合物，口服后免受复杂胃肠道环境的侵害。硫酸软骨素(chondroitin sulfate，cs)是一种天然存在的带负电荷的大分子，属于糖胺聚糖(glycosaminoglycans，gags)家族。cs链由重复的双糖单元n-乙酰半乳糖胺(n-acetylgalactosamine，galnac)和葡萄糖醛酸(glucuronic，glca)组成，是结缔组织中细胞外基质的组成部分。由于cs具有良好的生物可降解性、高生物相容性和化学偶联性，被广泛应用于许多治疗方法中。既往研究表明，cs可减少促炎细胞因子(磷脂酶a2、环氧合酶2、一氧化氮合酶-2)的产生，降低c反应蛋白浓度，抑制吞噬作用和中性粒细胞的胞内氧化爆发。此外，cs还表现出与跨膜糖蛋白cd44显著的结合亲和力。cd44受体在炎症结肠和各种恶性肿瘤细胞的巨噬细胞表面过表达，许多uc患者病变处的cd44受体具有高表达的特点，因此，cd44受体被认为是uc的特异性生物标志物。cs已与纳米颗粒结合以实现高效靶向，这使其能够通过cd44介导的内吞作用促进其在结肠积聚。此外，许多研究者设计了cs-药物配合物来提高难溶性药物分子的溶解度。因此，本专利技术开发了一种新的迷迭香酸硫酸软骨素a(ra-csa)纳米粒口服给药系统用于uc治疗。这一策略不仅有效地提高了ra的稳定性和生物利用度，而且增强了uc病变部位的靶向药物蓄积。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提供一种用于溃疡性结肠炎治疗的口服纳米给药系统。
2、本专利技术的技术方案如下：一种迷迭香酸硫酸软骨素a聚合物前药，其结构式如下：
3、
4、其中n为6-1300的整数。
5、本专利技术提供了迷迭香酸硫酸软骨素a聚合物前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
6、
7、1)按照2:1:1:1:1的摩尔比加入ra、csa、盐酸(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺，在冰浴中反应2h，室温保存1h，然后在反应溶液中加入乙二胺和甲酰胺混合物，持续搅拌24h；
8、2)反应结束后，用0.45μm的有机过滤膜过滤反应溶液。滤液在酸性milli-q水中透析2天；透析液离心后收集上清，冷冻冻干，得到ra-csa聚合物前药。
9、优选地，步骤2)中，所述透析膜为mwco 1.0kda。
10、优选地，步骤2)中，离心条件为2000rpm,10min。
11、一种迷迭香酸硫酸软骨素a自组装纳米粒，由所述的迷迭香酸硫酸软骨素a聚合物前药在水相中可自组装成形成，所述纳米粒的流体动力学尺寸为247.3±2.99nm，zeta电位为-19.6±1.23mv。
12、一种药物组合物，包含所述迷迭香酸硫酸软骨素a聚合物前药或迷迭香酸硫酸软骨素a自组装纳米粒和药学上可接受的载体或赋形剂。
13、本专利技术提供的所述迷迭香酸硫酸软骨素a聚合物前药或迷迭香酸硫酸软骨素a自组装纳米粒在制备治疗或预防结肠炎症药物中的应用。
14、本专利技术提供的所述迷迭香酸硫酸软骨素a聚合物前药或迷迭香酸硫酸软骨素a自组装纳米粒在制备注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用。
15、本专利技术的有益效果：本专利技术提供了迷迭香酸硫酸软骨素a纳米粒(ra-csa纳米粒)，ra-csa纳米粒的负电位可有效阻止血浆蛋白的吸附，提高其在血液中的稳定性。在溶血测试中，ra-csa纳米粒在血液中具有良好的生物相容性。ra-csa纳米粒的释药模式表现出在最初24小时内爆发性释放，随后进入稳定的缓释阶段，这种动态释放模式有利于药物长期持续释放到炎症部位，保证药物在体内停留时间更长，使药物在结肠中停留时间更长，作用时间更长，达到更好的抗炎效果。同时ra-csa纳米粒可以有效清除ros并具有强大的抗氧化活性。此外，与游离ra相比，ra-csa纳米粒显著降低巨噬细胞的炎症活化，有效促进结肠炎症缓解，且无明显体内毒性。
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1.一种迷迭香酸硫酸软骨素A聚合物前药，其结构式如下：
2.权利要求1迷迭香酸硫酸软骨素A聚合物前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述透析膜为MWCO1.0kDa。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，离心条件为2000rpm,10min。
5.一种迷迭香酸硫酸软骨素A自组装纳米粒，由权利要求1所述的迷迭香酸硫酸软骨素A聚合物前药在水相自组装成形成，所述纳米粒的流体动力学尺寸为247.3±2.99nm，zeta电位为-19.6±1.23mV。
6.一种药物组合物，包含权利要求1所述迷迭香酸硫酸软骨素A聚合物前药或权利要求5所述的迷迭香酸硫酸软骨素A自组装纳米粒和药学上可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求1所述迷迭香酸硫酸软骨素A聚合物前药或权利要求5所述的迷迭香酸硫酸软骨素A自组装纳米粒在制备治疗或预防结肠炎症药物中的应用。
8.权利要求1所述迷迭香酸硫酸软骨素A聚合物前药或权利要求5所述的迷迭香酸硫酸软骨素
...【技术特征摘要】
1.一种迷迭香酸硫酸软骨素a聚合物前药，其结构式如下：
2.权利要求1迷迭香酸硫酸软骨素a聚合物前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述透析膜为mwco1.0kda。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，离心条件为2000rpm,10min。
5.一种迷迭香酸硫酸软骨素a自组装纳米粒，由权利要求1所述的迷迭香酸硫酸软骨素a聚合物前药在水相自组装成形成，所述纳米粒的流体动力学尺寸为247.3...
【专利技术属性】
技术研发人员：邱立朋，李杰，龙苗苗，杨美洋，孔维波，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：
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