【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及一种包含有卡利拉嗪的可注射贮释配方(injectable depotformulation)，特别是关于一种包含有卡利拉嗪自由碱粒子(cariprazine free baseparticles)的可注射贮释配方。
技术介绍
1、卡利拉嗪是一种用于成人精神分裂症(adult schizophrenia)与躁郁症(bipolardisorders)的治疗的非典型抗精神病药(atypical anti-psychotic)，其被分类为一强效的多巴胺(dopamine)d3以及d2受体部分促效剂(partial agonist)并偏好于和多巴胺d3受体结合。卡利拉嗪由于它的高d3/d2选择性拥有优于其他市售抗精神病药的治疗潜力，并且不会引起和锥体外综合征(extrapyramidal symptoms)相关的严重副作用。卡利拉嗪的口服投药能有效地使患者免于姿势性低血压(orthostatic hypotension)，此副作用常见于服用其他类型抗精神病药的患者。在一26周第3b期的临床试验中，相较于risperidone，口服投予卡利拉嗪的患者得到较低的panss-因子分数(panss-factor score)，反映出精神分裂症的主要负性症状(predominant negative symptoms)的确实可获得改善。
2、(卡利拉嗪胶囊)是一处方药，其在2015年从us fda获得核可而上市用于治疗精神分裂症、与第一型躁郁症(bipolar 1disorder)有关的躁狂发作或混合发作(manic or m
3、胶囊的有效成分是卡利拉嗪盐酸盐(cariprazine hydrochloride)，其具有一如所示的化学结构式，以及化学命名为反-n-[4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]环己基]-n’，n’二甲基脲盐酸盐{trans-n-[4-[2-[4-(2，3-dichlorophenyl)piperazine-1-yl]ethyl]cyclohexyl]-n’，n’-dimethylurea hydrochloride}。卡利拉嗪盐酸盐是一种不吸湿的白色至米白色的结晶固体，并且大部分会在肝脏进一步转换产生其两种活性代谢物[亦即，去甲基卡利拉嗪(desmethyl-cariprazine，dcar)以及二去甲基卡利拉嗪(didesmethyl-cariprazine，ddcar)]，因为它们在活体外的受体特征(receptor profile)、血浆蛋白结合亲和力以及脑部渗透(brain penetration)上的相似性而等效于母体化合物(parent compound)。
4、可注射贮释配方(injectabledepot formulations)已经被广泛地应用在抗精神病药的领域，例如，癸酸服佩第松(flupentixol decanoate)(depot)、氟芬那癸酸酯(fluphenazine decanoate)哈泊度癸酸酯(haloperidoldecanoate)氯哌噻吨癸酸酯(zuclopenthixol decanoate)(depot)、阿立哌唑单水合物(aripiprazole monohydrate)(abilify)、阿立哌唑十二烷酸酯(aripiprazole lauroxil)奥氮平双羟萘酸盐(olanzapinepamoate)(zyprexa)、帕利哌酮棕榈酸酯(paliperidone palmitate)(invegainvegainvega)，与利培酮(risperdalkit)。这些可注射贮释配方展现超过两周至六个月的缓慢释放周期。长效效力增加了持续释放的时间且减少了给药的频率，从而在需要长期治疗时改善患者的顺从性并降低精神病患者的复发率。
5、卡利拉嗪的长效型可注射配方已经被开发为非水性悬浮液(non-aqueoussuspensions)、水性悬浮液(aqueous suspensions)，或微球体(microspheres)的形式。
6、美国专利申请公开案第20170196855a1号揭示一种可应用于制备卡利拉嗪的缓释配方(extended-release formulation)的技术平台，卡利拉嗪分散于一包含一疏水性脂质、一亲水性有机溶剂或者这两者的组合的非水性液态载体，以及一两亲性试剂(amphiphilic agent)。在此专利技术中，一疏水性脂质载体包含有c6-c24脂肪酸的甘油酯(glyceryl ester)、芝麻油(sesame oil)以及一亲水性有机溶剂。该亲水性有机溶剂包含聚乙二醇(polyethylene glycol)、丙二醇(propylene glycol)，和/或甘油(glycerin)。该两亲性试剂包含脱水山梨糖醇酯(sorbitan esters)，或聚乙氧基脱水山梨糖醇酯(polyethoxylated sorbitan esters)。在此专利技术中，被用在非水性的载体中的大量亲水性有机溶剂可能会在注射的位置引起刺激-相关的反应。
7、中国专利技术专利案第108261394b号揭示一种包含卡利拉嗪盐酸盐作为活性药物成分的可注射水性悬浮液，其可达到长效且高剂量历时至少一周。此长效作用可以降低给药频率。然而，假若欲采用大量的氢氧化钠来中和ph值，卡利拉嗪盐酸盐可能会导致此配置配方具有极度酸性ph值和高渗透压。
8、中国专利技术专利申请公开案第112972388a号揭示分散于一包含有聚(d，l-乳酸交酯-乙交酯)[poly(d，l-lactide-glycolide)]的聚合物底物材料中的卡利拉嗪的微球(microsphere)、微粒(microparticle)和纳米粒子(nanoparticle)制剂，其具有稳定的持续释放特征(sustained release profile)，没有发生常见于初期底物崩解阶段的药物突释效应。高成本花费以及放大规模生产的困难度，会是卡利拉嗪微球配方制备工艺主要面临到的课题。
9、采用结晶工艺所制备的多种卡利拉嗪药学上可接受盐类过去已被报导于美国专利公告案第7943621b2号中。在此专利文件，卡利拉嗪的盐类形式是通过卡利拉嗪自由碱与不同的酸[包括氯化氢(hydrogen chloride)、溴化氢(hydrogen bromide)、顺丁烯二酸(maleic acid)，以及甲磺酸(methanesulfonic)]在水相或非水相中进行反应而得到。在卡利拉嗪的不同盐类中，卡利拉嗪单盐酸盐(cariprazine monohydrochloride salt)可容易地以最高产率与最高纯度分离取得，适用于工业规模本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可注射贮释配方，其包含有：卡利拉嗪自由碱粒子以及一药学上可接受的载剂，其中该卡利拉嗪自由碱粒子以体积计的中位数粒径(Dv50)范围为0.5μm至100μm。
2.根据权利要求1的可注射贮释配方，其中该卡利拉嗪自由碱粒子以体积计的中位数粒径(Dv50)范围为2μm至40μm。
3.根据权利要求1的可注射贮释配方，其中，以该可注射贮释配方的总重为基础，该卡利拉嗪自由碱粒子浓度范围为4wt％至65wt％。
4.根据权利要求1的可注射贮释配方，其中该药学上可接受的载剂包含下列中的至少一者：助悬剂、缓冲剂以及张力剂。
5.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中，以该可注射贮释配方的总重为基础，该助悬剂浓度范围为0.2wt％至10wt％。
6.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中该助悬剂包含纤维素衍生物、聚维酮、聚乙二醇，或者它们的组合。
7.根据权利要求6的可注射贮释配方，其中该纤维素衍生物包含羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，以及甲基纤维素。
8.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中，以该可注射贮释配方
9.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中该缓冲剂包含磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠，或者它们的组合。
10.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中，以该可注射贮释配方的总重为基础，该张力剂浓度范围为0.01wt％至6.5wt％。
11.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中该张力剂包含甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖，以及氯化钠。
12.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中该药学上可接受的载剂进一步包含润湿剂。
13.根据权利要求12的可注射贮释配方，其中，以该可注射贮释配方的总重为基础，该润湿剂浓度范围为0.01wt％至3wt％。
14.根据权利要求12的可注射贮释配方，其中该润湿剂包含聚BCPI-240373第2/2页
15.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中该药学上可接受的载剂进一步包含pH调节剂。
16.根据权利要求15的可注射贮释配方，其中，以该可注射贮释配方的总重为基础，该pH-调节剂浓度范围为0.01wt％至1wt％。
17.根据权利要求15的可注射贮释配方，其中该pH-调节剂包含氢氧化钠和氯化氢。
18.一种用于治疗精神病、伴随认知障碍的精神分裂症、躁郁症、急性躁狂、轻度至中度认知缺陷、痴呆症、与痴呆症相关的精神病性状态、精神病性抑郁症、躁狂、妄想与妄想性疾患、运动障碍疾患、精神稳定剂-诱发的巴金森氏综合征、迟发性运动障碍、饮食疾患、注意力缺失疾患、儿童过动疾患、抑郁症、焦虑、性功能障碍、睡眠疾患、呕吐、攻击性、自闭症、重度抑郁症或药物滥用的方法，其包含有对一有此需要的个体投予一根据权利要求1所述的可注射贮释配方的步骤。
19.一种可注射贮释配方，其包含有卡利拉嗪自由碱粒子以及一药学上可接受的载剂，其中该卡利拉嗪自由碱粒子以体积计的中位数粒径(Dv50)范围为0.5μm至100μm，其中该药学上可接受的载剂包含下列中的至少一者：助悬剂、缓冲剂、张力剂，以及它们的组合，其中该助悬剂包含纤维素衍生物、聚维酮以及聚乙二醇，该缓冲剂包含磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸以及枸橼酸钠，该张力剂包含甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖以及氯化钠。
20.根据权利要求19的可注射贮释配方，其中该卡利拉嗪自由碱粒子以体积计的中位数粒径(Dv50)范围为8μm至40μm。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种可注射贮释配方，其包含有：卡利拉嗪自由碱粒子以及一药学上可接受的载剂，其中该卡利拉嗪自由碱粒子以体积计的中位数粒径(dv50)范围为0.5μm至100μm。
2.根据权利要求1的可注射贮释配方，其中该卡利拉嗪自由碱粒子以体积计的中位数粒径(dv50)范围为2μm至40μm。
3.根据权利要求1的可注射贮释配方，其中，以该可注射贮释配方的总重为基础，该卡利拉嗪自由碱粒子浓度范围为4wt％至65wt％。
4.根据权利要求1的可注射贮释配方，其中该药学上可接受的载剂包含下列中的至少一者：助悬剂、缓冲剂以及张力剂。
5.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中，以该可注射贮释配方的总重为基础，该助悬剂浓度范围为0.2wt％至10wt％。
6.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中该助悬剂包含纤维素衍生物、聚维酮、聚乙二醇，或者它们的组合。
7.根据权利要求6的可注射贮释配方，其中该纤维素衍生物包含羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，以及甲基纤维素。
8.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中，以该可注射贮释配方的总重为基础，该缓冲剂浓度范围为0.01wt％至2wt％。
9.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中该缓冲剂包含磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠，或者它们的组合。
10.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中，以该可注射贮释配方的总重为基础，该张力剂浓度范围为0.01wt％至6.5wt％。
11.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中该张力剂包含甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖，以及氯化钠。
12.根据权利要求4的可注射贮释配方，其中该药学上可接受的载剂进一步包含润湿剂。
13.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘逸祥，张桂华，詹华景，陈泽贤，苏家妤，简启恒，许君维，
申请(专利权)人：莹硕生技医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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