【技术实现步骤摘要】
本专利技术专利涉及生物医药，具体而言，涉及一种基于plga的帕立骨化醇纳米制剂及制备方法与应用。
技术介绍
1、急性肾损伤(acute kidney injury,aki)可由多种因素引起，例如败血症、肾毒性药物、心血管手术等。aki在住院病人中的发生率高达10-15％，约41.2％的患者在出院时肾功能出院未恢复并进展为慢性肾脏病。icu患者合并急性肾损伤发病率高达60％，而死亡率50％以上。因此预防和治疗aki是亟待解决的临床科学问题。
2、目前对各种类型aki的治疗均以对症支持疗为主，比如液体复苏、抗感染、以及血液净化等，尚缺乏针对发病机制的肾保护治疗手段。越来越多的证据表明，不同病因导致的aki具有共同的病理生理过程，包括炎症、氧化应激、缺血再灌注损伤、细胞再生停滞和纤维化等。肾小管上皮细胞是肾脏重要的固有细胞，其主要生理功能是重吸收，维持这一生理功能需要大量有氧氧化提供能量，因此肾小管上皮细胞极易被缺氧、细胞毒药物等应激因素损伤。肾小管上皮细胞在经受上述因素带来的损伤后，可发生凋亡、铁坏死、坏死性焦亡等多种方式的细胞死亡，而肾小管上皮细胞死亡后再生能力极弱。肾小管小管上皮细胞在过去被认为是aki的主要受害者。但最近的研究显示，受损的肾小管上皮细胞自身也释放炎症因子和促纤维化因子，在推动aki进展方面也起着重要作用。因此，减轻或防止肾小管上皮细胞损伤有望成为防治aki的新途径。
3、维生素d受体(vitamin d receptor,vdr)是一种具有广泛生物学效应的核转录因子，活性维生素d是其天然
4、活性维生素d的传统生理功能是调节钙磷代谢，故临床上常用小剂量(0.25ug/d)活性维生素d防治低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进。只有更大剂量活性维生素d才能激活vdr信号通路并发挥肾保护作用，但在大剂量使用帕立骨化醇时，需要警惕其全身副作用。因此目前已经在临床应用的活性维生素d并不适合直接增加剂量后用于防治aki，而需要对其进行剂型改造，使其兼具有效局部药物浓度和低全身毒副作用。
5、近年来，纳米技术在靶向递送药物方面显示出巨大的优势，可有效减轻药物对非靶器官的毒副作用。纳米药物可通过被动靶向或主动靶向两种途径进入肾小管上皮细胞发挥药效。泼尼松龙、雷公藤、雷帕霉素等多种治疗肾脏疾病的经典药物先后被改造成靶向肾脏的纳米药物，研究结果显示了良好的药效及更低的副作用发生率。plga是一种常用的纳米药物传递系统，具有良好的生物相容性和生物可降解性。plga纳米载体可以包裹多种药物，如化疗药物、基因、蛋白质等，通过不同的靶向策略，如被动靶向、主动靶向和磁性靶向，将药物有效地输送到肿瘤或其他病变部位。因此可利用plga对帕立骨化醇进行纳米化改造，使其具有肾小管上皮细胞靶向效应，激活肾脏vdr信号通路进而保护肾脏，同时减轻非靶器官毒副作用。
6、为此，本申请提供一种基于plga的帕立骨化醇纳米制剂的制备方法及应用，以解决目前对各种类型aki的治疗均以对症支持疗为主，比如液体复苏、抗感染、以及血液净化等，尚缺乏针对发病机制的肾保护治疗手段的问题。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于解决上述
技术介绍
中提出的技术问题，提供了一种基于plga的帕立骨化醇纳米制剂及制备方法与应用；本专利技术方案中的plga@pari纳米颗粒具有优良的肾小管上皮细胞靶向能力，较同等剂量帕立骨化醇具有更强的肾小管上皮细胞保护作用，可将plga@pari纳米颗粒作为一种潜在的且高效的急性肾损伤防治药物的制备应用中。
2、本专利技术的上述目的是这样实现的：
3、本专利技术提供了一种基于plga的帕立骨化醇纳米制剂，所述制剂由plga和帕立骨化醇构成，其中，帕立骨化醇负载于plga上，且所述纳米制剂的粒径为114.0nm，表面电荷-34.4mv。
4、本专利技术还提供了一种基于plga的帕立骨化醇纳米制剂的制备方法，包括以下步骤：
5、s1、将plga溶于dmso中，得到plga-dmso溶液(5μg/μl)；
6、s2、将帕立骨化醇溶于dmso中，得到帕立骨化醇-dmso溶液(0.5μg/μl)；
7、s3、混合plga-dmso溶液和帕立骨化醇-dmso溶液，得到帕立骨化醇-plga-dmso混合溶液；
8、s4、在另一容器中将pva溶于双蒸水，得到1％pva溶液；
9、s5、将5倍于帕立骨化醇-plga-dmso混合溶液的1％pva溶液置于超声水浴中，逐滴加入帕立骨化醇-plga-dmso混合溶液，滴加完毕后继续超声水浴5分钟，得到乳液；
10、s6、将乳液转入透析袋中，在双蒸水中进行14小时透析，得到终产物plga@帕立骨化醇(plga@pari)纳米制剂。
11、进一步的，步骤s3中所述的plga与帕立骨化醇的质量比为50：1；步骤s5中所述的帕立骨化醇-plga-dmso混合溶液与1％pva的体积比为1：5。
12、进一步的，步骤s5中所述的水浴超声功率为300w，所述的水浴超声温度为37℃，所述水浴超声时间为5分钟。
13、进一步的，步骤s6中所述的透析袋的截留分子量为2.5kda，所述透析的时间为14小时。
14、本专利技术还提供了上述一种基于plga的帕立骨化醇纳米制剂或制备方法制得的纳米制剂在制备防治脓毒血症导致的急性肾损伤的药物中的应用(主要是在目前治疗的基础上补充肾小管上皮细胞保护剂)。
15、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
16、1、本专利技术的方案设计提供了一种制备便捷的纳米制剂，通过利用成熟的plga载体，实现帕立骨化醇在肾小管上皮细胞的特异性积聚；本专利技术方案中采用两相法将帕立骨化醇负载在plga上，制备粒径114.0nm，表面负电荷的plga@pari纳米颗粒，其具有肾小管上皮细胞富集的能力，能够实现帕立骨化醇在肾脏局部的浓度高于全身，在防治急性肾损伤的同时，加降低其全身副作用。...
【技术保护点】
1.一种基于PLGA的帕立骨化醇纳米制剂，其特征在于，所述制剂由PLGA和帕立骨化醇构成，其中，帕立骨化醇负载于PLGA上，且所述纳米制剂的粒径为114.0nm，表面电荷-34.4mV。
2.根据权利要求1所述的一种基于PLGA的帕立骨化醇纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的一种基于PLGA的帕立骨化醇纳米制剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述的PLGA与帕立骨化醇的质量比为50：1；步骤S5中所述的帕立骨化醇-PLGA-DMSO混合溶液与1％PVA的体积比为1：5。
4.根据权利要求3所述的一种基于PLGA的帕立骨化醇纳米制剂的制备方法，其特征在于，步骤S5中所述的水浴超声功率为300W，所述的水浴超声温度为37℃，所述水浴超声时间为5分钟。
5.根据权利要求4所述的一种基于PLGA的帕立骨化醇纳米制剂的制备方法，其特征在于，步骤S6中所述的透析袋的截留分子量为2.5kDa，所述透析的时间为14小时。
6.根据权利要求1所述的一种基于PLGA的帕立骨化醇纳米制剂或权利要求2-5任
...【技术特征摘要】
1.一种基于plga的帕立骨化醇纳米制剂，其特征在于，所述制剂由plga和帕立骨化醇构成，其中，帕立骨化醇负载于plga上，且所述纳米制剂的粒径为114.0nm，表面电荷-34.4mv。
2.根据权利要求1所述的一种基于plga的帕立骨化醇纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的一种基于plga的帕立骨化醇纳米制剂的制备方法，其特征在于，步骤s3中所述的plga与帕立骨化醇的质量比为50：1；步骤s5中所述的帕立骨化醇-plga-dmso混合溶液与1％pva的体积比为1：5。
...【专利技术属性】
技术研发人员：张浩，刘斌，李志，樊晓，范家龙，王建文，张伟，刘骏，
申请(专利权)人：中南大学湘雅三医院，
类型：发明
国别省市：
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