本发明专利技术公开了一种依曲莫德中间体的制备方法，涉及化合物的制备技术领域；所述依曲莫德中间体的合成方法包括：提供化合物A，利用化合物B取代所述化合物A上的N‑H基中的氢，再与含有卤素取代基的化合物C发生取代反应，生成化合物D，所述化合物D经水解、脱羧、脱甲基、酯化反应，得到依曲莫德中间体。本发明专利技术提供的依曲莫德中间体的制备方法的收率高、所得到的依曲莫德中间体的纯度高、成本低，易于推广使用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物的制备，具体涉及一种依曲莫德中间体的制备方法。
技术介绍
1、依曲莫德是一种1-磷酸鞘氨醇受体调节剂，2023年fda批准的适应症主要适用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的成人患者。另外，该药物还在其他炎症驱动的免疫系统疾病中具有潜在的应用，包括克罗恩病、特应性皮炎、嗜酸性粒细胞性食管炎和斑秃。其化学结构式如下式所示：
2、
3、而2-（7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基）乙酸乙酯是制备依曲莫德的关键中间体之一，其化学结构式如下式i所示：
4、
5、式i
6、通常的制备方法，如wo2010/11316;tetrahedron letters;vol.56;nb.2;(2015);p.378-381等，其公开的式i化合物制备方法是由sm1和sm3反应制备a1，再与sm2缩合制得a2，再水解制得a3，脱羧制备a4，最后脱甲基酯化得到2-（7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基）乙酸乙酯，其合成路径如下：
7、。
8、还公开了由sm 1和sm3反应制备a1，再与sm4缩合制得a6，再水解制得a7，脱羧制备a8，钯碳脱苄基制备a9，最后酸性条件下酯化得到2-（7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基）乙酸乙酯的合成路径，其合成路径如下：
9、。
10、此外cn103221391b、cn112955431a等也报道了使用sm4缩合，钯碳脱苄基的类似方法。
>11、上述2-（7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基）乙酸乙酯的合成路径中，均是采用使n-h基保持的合成路径，即在合成路径中各中间体中的氨基上均带有一个活性n-h基团，而该基团的活性较好，稳定性差，容易在反应过程中产生较多的副反应，使制备得到的2-（7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基）乙酸乙酯中的杂质较多，且基于该基团形成的杂质纯化困难，不利于产业化生产；另外苄基保护的路线在脱苄基保护时使用了昂贵的金属钯催化剂，成本高，不利于广泛推广使用。12、基于此，亟需一种新的杂质少、产物纯度高，成本较低的2-（7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基）乙酸乙酯的制备方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种依曲莫德中间体的制备方法，该制备方法所制备得到2-（7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基）乙酸乙酯的纯度可以达到99%以上，且无需昂贵金属催化剂。
2、本专利技术通过下述技术方案实现：
3、本专利技术提供一种依曲莫德中间体的制备方法，所述依曲莫德中间体的结构式为：
4、
5、式i
6、所述依曲莫德中间体的合成方法包括：
7、提供化合物a，利用化合物b取代所述化合物a上的n-h基中的氢，再与含有卤素取代基的化合物c发生取代反应，生成化合物d，所述化合物d经水解、脱羧、脱甲基、酯化反应，得到依曲莫德中间体；
8、其中，化合物a的结构式为：
9、
10、化合物b的结构式为：
11、((ch3)3coco)2o；
12、化合物c的结构式为：
13、
14、其中，x为卤素；
15、化合物d的结构式为：
16、。
17、进一步地，在本申请的一些实施例中，所述化合物a与化合物b在三乙胺存在的条件下发生取代反应，所述化合物a、化合物b与三乙胺的投料摩尔比为：1:(1.00～2.00):(1.00～3.00)；
18、所述化合物a和化合物b反应生成的化合物m2的结构式为：
19、。
20、进一步地，在本申请的一些实施例中，所述化合物m2与化合物c在碱存在的条件下发生取代反应，所述化合物m2、化合物c与碱的投料摩尔比为：1:(1.00～2.00):(1.50～3.00)。
21、进一步地，在本申请的一些实施例中，所述水解反应在强碱存在的条件下发生，所述化合物d与碱的投料摩尔比为：1:(2.00～6.00)；
22、所述化合物d水解生成的化合物m4的结构式为：
23、。
24、进一步地，在本申请的一些实施例中，所述脱羧反应在弱酸存在的条件下发生，所述化合物m4与弱酸的投料摩尔比为：1:(20～40)；
25、所述化合物m4脱羧生成的化合物m5的结构式为：
26、。
27、进一步地，在本申请的一些实施例中，所述脱甲基反应在三溴化硼存在的条件下发生，所述化合物m5与三溴化硼的投料摩尔比为：1:(2.00～4.00)。
28、进一步地，在本申请的一些实施例中，所述酯化反应在无水乙醇存在的条件下发生，所述化合物m5与无水乙醇的投料摩尔比为：1:(3.00～5.00)。
29、进一步地，在本申请的一些实施例中，所述化合物a与化合物b发生的取代反应的反应温度为5～60℃，反应的时间为12～24h；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇的至少一种；和/或
30、与含有卤素取代基的化合物c发生取代反应时的反应温度为5～80℃，反应时间为8～24h；溶剂为丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中的至少一种；和/或
31、水解反应的反应温度为30～100℃，反应时间为12～24h；和/或
32、脱羧反应的反应温度为30～90℃，反应时间为3～12h；和/或
33、脱甲基反应和酯化反应的反应温度均为-10～60℃；溶剂为二氯甲烷、乙腈中的一种。
34、进一步地，在本申请的一些实施例中，所述化合物a由2-氧代环戊烷羧酸乙酯和4-甲氧基苯肼盐酸盐在乙酸存在的条件下经关环反应得到。
35、进一步地，在本申请的一些实施例中，所述关环反应中2-氧代环戊烷羧酸乙酯、4-甲氧基苯肼盐酸盐和乙酸的投料摩尔比为：1:(0.90～1.5):(0.90～1.50)；和/或
36、 反应温度为30～90℃，反应时间为10～24h；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种。
37、本专利技术与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
38、本专利技术提供的一种依曲莫德中间体的制备方法，利用二碳酸二叔丁酯保护吲哚上的活性n-h基团，使中间体在反应过程中，n-h基团不参与反应，降低反应生成的2-（7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基）乙酸乙酯过程中因为n-h基团参与反应而导致的副产物难以除去的副反应发生，提高了制备得到的2-（7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基）乙酸乙酯的纯度；同时在此制备路径中，无需昂贵的金属催化剂使用，其成本较低，便于推广使用。
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【技术保护点】
1.一种依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述依曲莫德中间体的结构式为：
2.根据权利要求1所述的依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物A与化合物B在三乙胺存在的条件下发生取代反应，所述化合物A、化合物B与三乙胺的投料摩尔比为：1:(1.00～2.00):(1.00～3.00)；
3.根据权利要求2所述的依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物M2与化合物C在碱存在的条件下发生取代反应，所述化合物M2、化合物C与碱的投料摩尔比为：1:(1.00～2.00):(1.50～3.00)。
4.根据权利要求1所述的依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述水解反应在强碱存在的条件下发生，所述化合物D与碱的投料摩尔比为：1:(2.00～6.00)；
5.根据权利要求4所述的依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应在弱酸存在的条件下发生，所述化合物M4与弱酸的投料摩尔比为：1:(20～40)；
6.根据权利要求5所述的依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述脱甲基反应在三溴化硼存在的条件下发生，所述化合物M5与三溴化硼的投料摩尔比为：1:(2.00～4.00)。
7.根据权利要求5所述的依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述酯化反应在无水乙醇存在的条件下发生，所述化合物M5与无水乙醇的投料摩尔比为：1:(3.00～5.00)。
8. 根据权利要求1~7任一项所述的依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物A与化合物B发生的取代反应的反应温度为5～60℃，反应的时间为12～24h；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇的至少一种；和/或
9. 根据权利要求1~7任一项所述的依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物A由2-氧代环戊烷羧酸乙酯和4-甲氧基苯肼盐酸盐在乙酸存在的条件下经关环反应得到。
10.根据权利要求9所述的依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述关环反应中2-氧代环戊烷羧酸乙酯、4-甲氧基苯肼盐酸盐和乙酸的投料摩尔比为：1:(0.90～1.5):(0.90～1.50)；和/或
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【技术特征摘要】
1.一种依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述依曲莫德中间体的结构式为：
2.根据权利要求1所述的依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物a与化合物b在三乙胺存在的条件下发生取代反应，所述化合物a、化合物b与三乙胺的投料摩尔比为：1:(1.00～2.00):(1.00～3.00)；
3.根据权利要求2所述的依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物m2与化合物c在碱存在的条件下发生取代反应，所述化合物m2、化合物c与碱的投料摩尔比为：1:(1.00～2.00):(1.50～3.00)。
4.根据权利要求1所述的依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述水解反应在强碱存在的条件下发生，所述化合物d与碱的投料摩尔比为：1:(2.00～6.00)；
5.根据权利要求4所述的依曲莫德中间体的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应在弱酸存在的条件下发生，所述化合物m4与弱酸的投料摩尔比为：1:(20～40)；
6.根据权利要求5所述的依曲莫德中间体的...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈勇，廖宝，周翠莲，郭瑞，张勇，何林霖，黄金玉，萧茂玲，
申请(专利权)人：成都克莱蒙医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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