【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法。
技术介绍
1、盐酸左旋咪唑是盐酸噻咪唑的活性左旋异构体，其活性约为噻咪唑(消旋体)的1～2倍，并且毒副作用较低。被用作抗虫药、生物反应调节药，并在恶性病中作为辅药使用。左旋咪唑对肠道线虫有效，尤其对治疗蛔虫病有效，也用于治疗钩虫感染。对班氏丝虫、马来丝虫和盘尾丝虫成虫及微丝蚴的活性较乙胺嗪为高。也可用于肺瘟、乳腺癌手术后或急性白血病、恶性淋巴瘤化疗后的辅助治疗。在人用和畜禽养殖药物市场占据重要份额。
2、氘原子作为氢的稳定同位素，在药物领域有着重要的作用。因此，此类原料药的高纯度、高同位素丰度的氘标记化合物的合成方法具有重要的价值，其产品更是在药物动力学、药代动力学研究方面有重要作用，也可以研究药物储存过程中某些杂质产生的机理。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术旨在提供一种氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法。
2、技术方案：本专利技术所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，包括以下步骤：
3、(1)将化合物i溶解在溶剂中，碱性条件下与氘标记2-溴乙醇发生取代反应得到中间体ii；
4、(2)将中间体ii溶解在溶剂中，碱性条件下中间体ii上的两个胺基与硫光气、n,n'-硫羰基二咪唑或二硫化碳中的c＝s键发生成环反应，得到中间体iii；
5、(3)将中间体iii加入酸性溶剂中，s与末端oh发生取代反应成环，然后与氯化氢反应得到化合物iv，即氘标记盐酸
6、合成路线如下：
7、
8、优选的，步骤(1)反应温度为0℃～50℃，反应时间为8～48小时。优选地，反应温度为选择30℃，反应时间16小时。
9、优选的，步骤(1)中，所述化合物i与氘标记2-溴乙醇的摩尔比为0.5～2：1。优选地，摩尔比为0.5～1.5：1。特别优选地，摩尔比为0.9：1。
10、优选的，步骤(1)中，所述溶剂为dmf、dmac或乙腈，且化合物i与溶剂的体积比为1：10～50。进一步优选地，所述溶剂为dmf、dmac，体积比为1：15～30。最佳优选地，所述溶剂为dmac，体积比为1：25。
11、优选的，步骤(1)中，所述碱性条件中使用的碱为碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化铯、三乙胺或四丁基氢氧化铵，且原料i与碱的摩尔比为1：0.8～6。优选地，选用碳酸铯、氢氧化铯、四丁基氢氧化铵，摩尔比为1：0.8～3。特别优选地，选用碳酸铯，摩尔比为1：1.5。
12、步骤(2)中，中间体ii与硫光气或n,n'-硫羰基二咪唑经过两次取代反应成环；中间体ii与二硫化碳经过两次加成反应成环。
13、优选的，步骤(2)中，所述反应选用硫光气、n,n'-硫羰基二咪唑时，反应温度为-20℃～20℃，反应时间为1～4小时，进一步优选地，反应温度为-10℃，反应时间为2小时；选用二硫化碳时，反应温度为60℃～100℃，反应时间为18～48小时。
14、优选的，所述中间体ii与硫光气、n,n'-硫羰基二咪唑或二硫化碳的摩尔比为1：0.8～7。
15、优选的，步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、50％甲醇水溶液、50％乙醇水溶液、或异丙醇，且中间体ii与溶剂的体积比为1：5～60。优选地，所述溶剂为二氯乙烷、50％乙醇水溶液、异丙醇，体积比为1：10～30。特别优选地，所述溶剂为二氯乙烷，体积比为1：15。
16、优选的，步骤(2)中，所述碱性条件中使用的碱为三乙胺、dipea、dbu、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，且中间体ii与碱的摩尔比为1：1～6。优选地，所述碱为三乙胺、dipea、碳酸钾，摩尔比为1：1～3。特别优选地，所述碱为三乙胺，摩尔比为1：3。所述相应试剂为硫光气、n,n'-硫羰基二咪唑或二硫化碳，且中间体ii与该试剂的摩尔比为1：0.8～7。优选地，所述相应试剂为硫光气、二硫化碳，摩尔比为1：0.8～4。特别优选地，所述相应试剂为硫光气，摩尔比为1：0.9。
17、优选的，步骤(3)中，所述反应时间为0.1～18小时；反应酸性溶剂选用氯化亚砜、三氟甲烷磺酸时，反应温度为0℃～80℃；选用多聚磷酸时反应温度为80℃～145℃，进一步优选地，反应温度为80℃，反应时间为3小时。
18、优选的，步骤(3)中，所述酸性溶剂为氯化亚砜、三氟甲烷磺酸或多聚磷酸，体积比为1：10～40。特别优选地，酸性试剂为三氟甲烷磺酸，且中间体iii与酸性溶剂的体积比为1：18。
19、有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：(1)首次实现氘标记盐酸左旋咪唑的合成，以氘标记2-溴乙醇为原料，设计并实施了一个全新的合成氘标记盐酸左旋咪唑的方法；(2)通过大量实验筛选出最优的合成路线和反应条件，制备得到的目标产物纯度可达99％以上，同位素丰度最高可达到98.9％，总收率49％，氘原子利用率接近50％，为盐酸左旋咪唑的研究和推广等提供参照标准品，具有实际的应用价值。
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1.一种氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应选用硫光气或N,N'-硫羰基二咪唑时，反应温度为-20℃～20℃；选用二硫化碳时，反应温度为60℃～100℃。
3.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体II与硫光气、N,N'-硫羰基二咪唑或二硫化碳的摩尔比为1：0.8～7。
4.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应温度为0℃～80℃。
5.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸性溶剂应选用氯化亚砜或三氟甲烷磺酸时反应温度为0℃～80℃，选用多聚磷酸时反应温度为80℃～145℃。
6.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物I与氘标记2-溴乙醇的摩尔比为0.5～2：1。
7.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在
8.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、50％甲醇水溶液、50％乙醇水溶液、或异丙醇，且中间体II与溶剂的体积比为1：5～60。
9.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱性条件中使用的碱为三乙胺、DIPEA、DBU、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，且中间体II与碱的摩尔比为1：1～6。
10.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸性溶剂为氯化亚砜、三氟甲烷磺酸或多聚磷酸，且中间体III与酸性溶剂为1：10～40。
...【技术特征摘要】
1.一种氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应选用硫光气或n,n'-硫羰基二咪唑时，反应温度为-20℃～20℃；选用二硫化碳时，反应温度为60℃～100℃。
3.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体ii与硫光气、n,n'-硫羰基二咪唑或二硫化碳的摩尔比为1：0.8～7。
4.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应温度为0℃～80℃。
5.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸性溶剂应选用氯化亚砜或三氟甲烷磺酸时反应温度为0℃～80℃，选用多聚磷酸时反应温度为80℃～145℃。
6.根据权利要求1所述的氘标记盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物i与氘标记2-溴乙醇的摩尔比为0.5～2：...
【专利技术属性】
技术研发人员：李砚涛，刘珍珍，魏德胜，李君，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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