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【技术实现步骤摘要】
本专利技术为涉及一种固体分散体用组合物、使用所述固体分散体用组合物的固体分散体及其制造方法的专利技术。所述固体分散体用组合物不仅在酸性聚合物的溶解ph范围内,而且在小肠上部的比较低的ph条件下也能够赋予优异的溶出性,且包含酸性聚合物、碱性物质、水难溶性药物和有机溶剂,并且碱性物质被分散在有机溶剂中。
技术介绍
1、近年来其使用处于增加倾向的水难溶性药物,由于直接给药不能显示出充分的生物利用度,因此提出了改善其溶解性的各种方法。
2、作为其中之一的固体分散技术,其为通过使水难溶性药物以非晶质状态分子分散在高分子载体中,使水难溶性药物的溶解性在表观上上升,从而改善生物利用度的方法。作为涉及固体分散技术的方法,提出了例如在使水难溶性药物和高分子的混合物溶解在溶剂中后,进行喷雾干燥的喷雾干燥法或使其析出的共沉淀法。
3、作为被使用在固体分散体中的高分子的例子,可例举出将甲基(-ch3)、羟丙基(-c3h6oh)、乙酰基(-coch3)和琥珀酰基(-coc2h4cooh)共4种取代基导入到纤维素的羟基的一部分氢原子中的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(以下也被记载为“hpmcas”)和将甲基(-ch3)、羟丙基(-c3h6oh)和羧基苯甲酰基(-coc6h4cooh)共3种取代基导入到纤维素的羟基的一部分氢原子中的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(以下也记载为“hpmcp”)。这些高分子在分子内具有羧基,显示出肠溶性(以下也记载为“酸性聚合物”)。
4、作为使用这些酸性聚合物的固体分散体的例子,已知有例如包含难
5、另外,可例举出使用作为水难溶性药物的恶唑化合物和hpmcp的通过喷雾干燥法的固体分散体的制造例子(专利文献2)等。
6、另外,还提出了包含改善水难溶性药物的溶解度的方式的药物和被中和的酸性聚合物的固体分散体(专利文献3)。
7、现有技术文献
8、专利文献
9、专利文献1:日本特开平11-116502号公报
10、专利文献2:日本特表2009-502736号公报
11、专利文献3:日本特表2004-534822号公报
技术实现思路
1、专利技术所要解决的问题
2、但是,在专利文献1~2中,由于在固体分散体中含有酸性聚合物,因此在小肠上部的溶解有时会延迟,有时不能实现充分的生物利用度的改善。另外,在专利文献3中,记载了通过使用被中和的酸性肠溶性聚合物能够在药剂浓度增大的同时加速溶解之事,但为了溶解用于中和的碱,需要添加水,因此,不适用于需要使水难溶性药物溶解的喷雾干燥方法等。
3、而且,溶解了的碱性物质有时会引发药物或酸性聚合物的分解(参照后述的实施例3和比较例4)。进一步,药物的主要吸收部位为小肠,优选为药物对于ph5~6附近的十二指肠、ph6~7附近的空肠、ph6~7.5附近的回肠等广泛范围的ph领域显示出高溶出性,但在专利文献3中没有详细地公开这些效果。
4、本专利技术为鉴于上述情况而提出的专利技术,其目的在于,提供一种固体分散体用组合物。所述组合物不仅在酸性聚合物本来的溶解ph范围内,而且在小肠上部的比较低的ph条件下也能够赋予优异的溶出性,并且抑制了酸性聚合物的分解。
5、解决问题的方法
6、为了解决上述问题,本专利技术人依据精心研究的结果发现,使用将碱性物质分散在含有酸性聚合物和水难溶性药物的有机溶剂中的固体分散体用组合物所制造的固体分散体,不仅在酸性聚合物的溶解ph范围内,而且在小肠上部的比较低的ph条件下也显示出优异的溶出性的同时,还能够抑制酸性聚合物的分解,从而完成了本专利技术。
7、根据本专利技术,能够提供以下的固体分散体用组合物、固体分散体和制造固体分散体的方法。
8、[1]
9、一种固体分散体用组合物,其中,
10、至少包含酸性聚合物、碱性物质、水难溶性药物和有机溶剂,且碱性物质被分散在有机溶剂中。
11、[2]
12、如[1]所述的固体分散体用组合物,其中,
13、相对于酸性聚合物的酸性官能团,所述碱性物质的含量为0.2~2.0摩尔当量。
14、[3]
15、如[1]或[2]所述的固体分散体用组合物,其中,
16、所述碱性物质通过干式激光衍射法测量的体积标准的平均粒径(d50)为100μm以下。
17、[4]
18、如[1]~[3]中任一项所述的固体分散体用组合物,其中,
19、所述酸性聚合物为选自醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素马来酸酯、羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、丁酸聚乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物中的至少一种。
20、[5]
21、如[1]~[4]中任一项所述的固体分散体用组合物,其中,
22、所述有机溶剂为选自包含丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷的组中的一种或两种以上的混合物。
23、[6]
24、一种固体分散体,其为包含酸性聚合物、碱性物质和水难溶性药物的固体分散体,其中,
25、碱性物质的表面的一部分或全部由酸性聚合物所被覆。
26、[7]
27、一种固体分散体的制造方法,其中,
28、至少包含从[1]~[5]中任一项所述的固体分散体用组合物中除去所述有机溶剂的工序。
29、专利技术的效果
30、根据本专利技术,能够得到不仅在酸性聚合物的溶解ph范围内,而且在小肠上部的比较低的ph条件下也显示出高溶出性的固体分散体。
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1.一种固体分散体用组合物,其中,
2.如权利要求1所述的固体分散体用组合物,其中,
3.如权利要求1所述的固体分散体用组合物,其中,
4.如权利要求1所述的固体分散体用组合物,其中,
5.如权利要求1所述的固体分散体用组合物,其中,
6.一种固体分散体,其为包含酸性聚合物、碱性物质和水难溶性药物的固体分散体,其中,
7.一种固体分散体的制造方法,其中,
【技术特征摘要】
1.一种固体分散体用组合物,其中,
2.如权利要求1所述的固体分散体用组合物,其中,
3.如权利要求1所述的固体分散体用组合物,其中,
4.如权利要求1所述的固体分散体用组合物,...
【专利技术属性】
技术研发人员:石丸光男,
申请(专利权)人:信越化学工业株式会社,
类型:发明
国别省市:
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