【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
技术实现思路
1、现已令人惊讶地发现，某些包含5,10-亚甲基-(6r)-四氢叶酸和nacl的固体组合物克服了先前讨论的已知缺点，并允许制备高纯度、高稳定性、高含量5,10-亚甲基-(6r)-四氢叶酸和低含量氧化产物或其它化学降解产物的药物组合物。本专利技术的固体组合物的有利稳定性特征将允许它们在医学应用中的有效使用。
2、已令人惊讶地发现，向5,10-ch2-(6r)-thf的冻干溶液中加入nacl可将冷冻干燥物中活性成分5,10-ch2-(6r)-thf的纯度保持在非常高的水平，同时将副产物的量保持在可接受的低水平。所获得的冻干产物含有高含量的5,10-ch2-(6r)-thf，并且展现出数月或更长时间的稳定性而没有显著的活性成分损失，即活性成分的量在数月内保持在95％或更高，更优选在98％或更高，包括最优选约99％、99.5％或99.8％，甚至没有添加任何稳定剂、缓冲剂、还原剂等。这使5,10-ch2-(6r)-thf的冷冻干燥物的生产、储存和使用能够在重构前没有显著的分解。
3、还发现，与相应的活性成分和先前已知的5,10-ch2-(6r)-thf的冷冻干燥物(例如含有柠檬酸盐同时调节ph至碱性值的冷冻干燥物)相比，本专利技术的冷冻干燥物具有不同的水含量。
4、冻干或冷冻干燥是脱水过程，其通过冷冻其中含有溶解材料的水溶液，然后降低周围压力以允许冷冻的水直接从固相升华为气相而起作用。完整的冻干过程中通常有四个阶段：预处理、冷冻、一次干燥和二
5、预处理包括冷冻前处理材料的任何方法。这可能包括添加其他组分。在包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl的稳定冷冻干燥物的制备中，可以进行预处理，但不是必需的。
6、冷冻通常通过将材料的水溶液放入用机械制冷或用干冰或液氮冷却的冷冻干燥烧瓶中完成。在更大的规模下，冷冻水溶液通常使用冷冻干燥机完成。在此步骤中，重要的是将材料冷却至其三相点以下，三相点是材料的固相和液相可以共存的最低温度。这确保了在随后的步骤中将发生升华而非熔化。在制备包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl的稳定冷冻干燥物时，优选在-45℃至-70℃的温度下完成冷冻。
7、在制备包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl的稳定冷冻干燥物时，可以在约-5℃至-2℃的存放温度下退火1至2小时，但不是必需的。
8、在一次干燥阶段期间，压力降低(至几毫巴的范围)，并且向材料提供足够的热以使冰升华。在此初始干燥阶段中，材料中约95％的水被升华。此阶段可能是缓慢的(在工业中可能是几天)，因为如果加入太多的热量，则可能改变材料的结构。在一次干燥阶段，通过应用部分真空控制压力。真空加速了升华，使它作为有目的的干燥过程是有用的。在包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl的稳定冷冻干燥物的制备中，一次干燥阶段在优选-45℃至-70℃之间的冷冻温度下开始。然后在一次干燥阶段期间，在冷冻温度下优选10至120分钟的任选开始时间之后，温度随时间升高至优选约0℃。在一次干燥阶段期间，将压力保持在优选约50微巴至200微巴。
9、二次干燥阶段旨在去除未冷冻的水分子，因为冰在一次干燥阶段被去除。在此阶段，将温度升高到高于一次干燥阶段中的温度，甚至可以高于0℃，以破坏水分子和冷冻材料之间形成的任何物理化学相互作用。通常，在这一阶段也降低压力以促进解吸(通常在微巴或帕斯卡的分数的范围内)。在包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl的稳定冷冻干燥物的制备中，二次干燥优选在至高约25℃至30℃的温度和约50微巴至200微巴的压力下完成。
10、在包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl的稳定冷冻干燥物的制备中，可以通过遵循从冷冻温度到至高约25℃至30℃的温度斜升(ramp)和从约50微巴至200微巴的压力斜升来合并一次和二次干燥阶段。温度斜升可以含有多个保持步骤，其中温度保持恒定一段时间。如果有的话，优选地保持步骤在冷冻温度，在约0℃和约25℃至30℃。
11、冻干过程完成后，在密封材料前通常用惰性气体(如氮气)破坏真空。在操作结束时，包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl的冷冻干燥物的最终残留水含量通常低于5％，优选至多3％，甚至更优选至多2％，最优选低于1％。在特别优选的实施方案中，包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl的冷冻干燥物基本上是无水的。
12、稳定性是药物配制剂及其研究中和药品开发期间的关键特性和要素。化学稳定性研究是在溶液状态和固态二者下进行的。公认的事实是，溶液状态和固态稳定性在定性和定量上均不同。此外，在固态下，结晶材料和无定形材料如冷冻干燥物的稳定性可能不同。通过将其暴露于各种应激原(如高温和/或高湿度)对药品物质及其药物组合物的化学稳定性进行了广泛的研究。这些研究还提供了降解产物的信息，有助于制定有意义的规格以及药物组合物的内在稳定性。最常见的药物降解途径包括水解、氧化和光化学降解。
13、稳定性测试的目的是提供产物品质在各种环境因素(如温度、湿度和光线)的影响下如何随时间变化的证据，并为药物产物确定合适的储存寿命和推荐的储存条件，以确保患者安全。
14、一个实施方案涉及包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl的药物组合物。优选的实施方案涉及包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl的固体药物组合物。另一个优选的实施方案涉及包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl且不含其他化疗剂的固体药物组合物。
15、在优选的实施方案中，本专利技术的固体药物组合物是包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl且不含其他化疗剂的冷冻干燥物。在进一步优选的实施方案中，所用的5,10-ch2-(6r)-thf的纯度大于99％，更优选纯度大于99.5％。
16、一个实施方案涉及包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl的冷冻干燥物，进一步特征在于含有一种或多种稳定化试剂，如稳定剂、缓冲剂、还原剂等，如下文所定义。
17、一个实施方案涉及包含5,10-ch2-(6r)-thf和nacl的冷冻干燥物，进一步特征在于其既不含柠檬酸也不含柠檬酸根离子。
18、本专利技术的冷冻干燥物是基本上无定形的固体组合物，具有增强的稳定性，例如增强的储存稳定性。
19、本专利技术的冷冻干燥物具有高含量的5,10-ch2-(6r)-thf，通常至少25％w/w，例如至少30％w/w，例如至少35％w/w，例如至少40％w/w
20、本专利技术的冷冻干燥物可以进一步优选地被重构为水性药物配制剂，以给药至有此需要的患者。
21、进一步的方面涉及用于制备本专利技术的冷冻干燥物的方法，其包括以下步骤
22、(i)将5,10-亚甲基-(6r)-四氢叶酸或其盐溶解在溶剂或溶剂体系中；
23、(ii)加入nacl和任选的赋形剂，用于改善本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.固体药物组合物，其包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和NaCl。
2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其进一步特征在于不包含其他化疗剂。
3.根据权利要求1或2所述的固体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物处于稳定冷冻干燥物的形式。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体药物组合物，其中5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸与NaCl的摩尔比为1:1至1:20。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体药物组合物，其中5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸与NaCl的摩尔比为1:5至1:10。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体药物组合物，其中5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸与NaCl的摩尔比为约1:7。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体药物组合物，其中所使用的5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸的纯度大于99％，例如纯度大于99.5％。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的固体药物组合物，其特征在于，其既不含柠檬酸也不含柠檬酸根离子。
9.根据权利要求
10.根据权利要求1至8中任一项所述的固体药物组合物，其具有至多3％的水含量。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的固体药物组合物，其具有低于1％的水含量。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的固体药物组合物，其基本上是无水的。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的固体药物组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或摩尔渗透压质量浓度校正赋形剂和/或基质稳定剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的固体药物组合物，其进一步包含缓冲剂。
15.重构产物，其通过将权利要求1至14中任一项所述的固体药物组合物溶解在水或液体药学上可接受的媒介物中而获得。
16.根据权利要求15所述的重构产物，其中所述水是注射用无菌水。
17.制备根据权利要求1至14中任一项所述的稳定冷冻干燥物的方法，其包括以下步骤
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述溶剂是水或水性溶剂体系。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中在步骤(ii)、(iia)和/或(iib)中，加入摩尔渗透压质量浓度校正赋形剂和/或基质稳定剂。
20.根据权利要求15至16中任一项所述的重构产物，其用于癌症治疗或癌症疗法中。
21.根据权利要求15至16中任一项所述的重构产物，其用于根据权利要求20所述的癌症治疗或癌症疗法，其中所述癌症为结肠直肠癌。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.固体药物组合物，其包含5,10-亚甲基-(6r)-四氢叶酸和nacl。
2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其进一步特征在于不包含其他化疗剂。
3.根据权利要求1或2所述的固体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物处于稳定冷冻干燥物的形式。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体药物组合物，其中5,10-亚甲基-(6r)-四氢叶酸与nacl的摩尔比为1:1至1:20。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体药物组合物，其中5,10-亚甲基-(6r)-四氢叶酸与nacl的摩尔比为1:5至1:10。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体药物组合物，其中5,10-亚甲基-(6r)-四氢叶酸与nacl的摩尔比为约1:7。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体药物组合物，其中所使用的5,10-亚甲基-(6r)-四氢叶酸的纯度大于99％，例如纯度大于99.5％。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的固体药物组合物，其特征在于，其既不含柠檬酸也不含柠檬酸根离子。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的固体药物组合物，其具有小于5％的水含量。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的固体药物组合物，其具有至多3％的水含量。
11.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·莫泽，V·格罗恩，T·安曼，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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