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作为UPR激动剂的抗肿瘤化合物及其应用制造技术

技术编号:44106702 阅读:1 留言:0更新日期:2025-01-24 22:33
本发明专利技术属于医药化学领域,涉及一类作为UPR激动剂的抗肿瘤化合物及其应用,具体地,本发明专利技术提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化学领域,具体涉及作为upr激动剂的抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。


技术介绍

1、在大约75%的乳腺癌患者具有雌激素受体α(erα,esr1)阳性,雌激素(estrogen,e2)主要通过erα起作用,推动增殖和生存。临床中针对erα阳性乳腺癌主要为内分泌治疗,例如芳香酶抑制剂、选择性erα调节剂(serm)以及选择性erα降解剂(serd),均是通过抑制erα功能产生作用;而erα突变导致的耐药性是临床急需解决的问题。

2、内质网(er)蛋白质折叠环境的失衡可能导致内质网应激,从而导致未折叠蛋白反应(upr)的激活。upr构成了一组高度保守和复杂调控的通路,通过适应或凋亡来恢复内质网稳态。持续的upr激活会触发细胞死亡。雌激素(estrogen,e2)会通过雌激素受体α(erα)诱导快速的upr预激活通过适应性upr途径促进肿瘤增殖和生存。而upr相关基因表达升高与他莫西芬耐药有关。upr强烈持续活化导致细胞快速死亡,如通过erα诱导upr途径强烈持续活化则转化为细胞毒作用,促进erα+细胞快速坏死。目前upr激动剂是有潜力的治疗erα+肿瘤的方向。

3、对于α-upr途径的药物研发已有一定基础,大多处于临床前开发阶段,近年来文献报道显示部分高选择性upr激动剂通过erα预活化upr途径,对erα阳性肿瘤具有明显的疗效。目前针对α-upr途径的激动剂仍需具有更高的活性和选择性,以便特异性针对erα阳性肿瘤,提高安全窗。


技术实现思路

1、本专利技术的一个目的是提供通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)所示的一类具有治疗肿瘤活性的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药。

2、本专利技术的另一个目的是提供制备本专利技术的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药的方法。

3、本专利技术的再一个目的是提供包含本专利技术的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体的组合物,以及包含本专利技术的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药和另一种或多种药物的组合物。

4、本专利技术的还一个目的是提供本专利技术的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药治疗肿瘤的方法,以及本专利技术的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。

5、针对上述专利技术目的,本专利技术提供以下技术方案:

6、第一方面,本专利技术提供通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,

7、

8、其中,

9、r1选自5-14元杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基和杂芳基,其任选被一个或多个选自卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、c3-8环烷基、c3-8杂环基、二甲基磷酰基和氧代基团的基团取代;

10、r2、r3、r4各自独立地选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、c3-8环烷基、c3-8杂环基;或者r2和r3或r3和r4与它们所连接的碳原子一起形成5-8元杂环基、5-8元芳基或5-8元杂芳基,其任选被一个或多个选自卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基和氨基的基团取代;

11、r5选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、c3-8环烷基、c3-8杂环基、芳基、杂芳基、c1-6烷基c3-8环烷基、c1-6烷基c3-8杂环基、c1-6烷基芳基、c1-6烷基杂芳基,其任选被一个或多个选自卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基和氨基的基团取代。

12、在一些优选的实施方案中,本专利技术的化合物为通式(i)、通式(ii)、通式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中r1选自5-14元杂环基,c2-8烯基、c2-8炔基,6-14元芳基,6-14元杂芳基,其任选被一个或多个选自卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、c3-8环烷基、c3-8杂环基、二甲基磷酰基和氧代基团的基团取代,所述5-14元杂环基和6-14元杂芳基的杂原子选自o、n、s。

13、在一些优选的实施方案中,本专利技术的化合物为通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中:

14、r2、r3、r4各自独立地选自氢、卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、c3-8环烷基和c3-8杂环基。

15、在一些实施方案中,本专利技术的化合物为通式(i)、通式(iii、通式(iv))的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中:

16、r2和r3或r3和r4与它们所连接的碳原子一起形成5-8元杂环基、5-8元芳基或5-8元杂芳基,其中所述杂原子选自n、o、s、p,所述5-8元杂环基、5-8元芳基或5-8元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基和氨基的基团取代。

17、在一些具体的实施方案中,本专利技术的化合物为通式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中:

18、r5选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、c3-8环烷基、c3-8杂环基、5-12元芳基、5-12元杂芳基、c1-6烷基c3-8环烷基、c1-6烷基c3-本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中R1选自5-14元杂环基,C2-8烯基、C2-8炔基,6-14元芳基,6-14元杂芳基,其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、二甲基磷酰基和氧代基团的基团取代;和R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、C3-8环烷基和C3-8杂环基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中通式(I)具有以下通式(Ia)的结构,

4.根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中R1选自其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、双C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-14芳基、C5-14杂芳基和氧代基团的基团取代。

5.根据权利要求1-4之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中R1选自

6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中通式(I)具有以下通式(Ib)的结构,

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中Ra、Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基和双C1-6烷基氨基。

8.一种化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中所述化合物为选自以下的化合物:

9.一种药物组合物,其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。

10.权利要求1-8之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。

...

【技术特征摘要】

1.一种通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中r1选自5-14元杂环基,c2-8烯基、c2-8炔基,6-14元芳基,6-14元杂芳基,其任选被一个或多个选自卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、c3-8环烷基、c3-8杂环基、二甲基磷酰基和氧代基团的基团取代;和r2、r3、r4各自独立地选自氢、卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、c3-8环烷基和c3-8杂环基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中通式(i)具有以下通式(ia)的结构,

4.根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药,其中r1选自其任选被一个或多个选自卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、...

【专利技术属性】
技术研发人员:张小猛郁壮壮孙韡方勤田新磊李晴晴
申请(专利权)人:南京圣和药业股份有限公司
类型:发明
国别省市:

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