制备用于合成抗病毒核苷的中间体制造技术

本发明专利技术是制备α－酰氧基乙醛－合成１，３－氧硫杂环戊烷和１，３－二氧杂环戊烷核苷的关键中间体－的高效率方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请属于合成有机化学领域，具体来说，本申请涉及合成多用途的中间体α-酰氧基乙醛及其缩醛的改进方法，以及它们在合成一些生物活性核苷中的应用。
技术介绍
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是一种已经达到巨大患病比例的灾难性疾病。从1998年7月到1999年6月，仅在美国就报告了总共47,083例AIDS病例。在1998年有二百二十万以上的死亡病例，HIV/AIDS现在已成为第四大死亡原因，并且其影响还在增加。据机构统计，从二十世纪七十年代后期至今，已有一千六百万以上的人死于AIDS。AIDS首先是在1981年引起US Center for Disease Control andPrevention(CDC)的注意，当时看上去健康的同性恋男子出现卡波西肉瘤(KS)和卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)肺炎(PCP)，这是已知仅影响免疫缺陷患者的疾病。之后，在Pasteur Institute in Paris分离出了AIDS的病原体—淋巴腺病有关逆转录病毒，现在称为人免疫缺陷病毒(HIV)，后来US National Cancer Institute独立地证实了该病原体。引起严重人健康问题的另一病毒是乙肝病毒(HBV)。HBV是仅次于烟草的人癌症原因。HBV引起癌症的机理是未知的。有人提出，HBV可能直接启动肿瘤发展，或者经由慢性炎症、硬化和与感染有关的细胞再生而间接启动肿瘤发展。在2-6个月的培养期—期间宿主通常没有意识到感染—之后，HBV感染可导致急性肝炎和肝脏损伤，带来腹部疼痛、黄疸和一些酶的血液水平增加。HBV可引起暴发性肝炎，这是一种大部分肝脏被破坏的经常致命的疾病。患者通常可从乙肝病毒感染的急性期中痊愈。然而，在某些患者中，高水平的病毒抗原在血液中持续存在延长的或不确定的时间，引起慢性感染。慢性感染可导致慢性持续性肝炎。患有慢性持续性HBV的患者在发展中国家最常见。到1991年中期，仅在亚洲就有约两亿两千五百万慢性HBV携带者，而在全球几乎有三亿携带者。慢性持续性肝炎可引起疲劳、肝硬化和肝细胞癌—一种主要肝癌。在西方发达国家，高危HBV感染群体包括与HBV携带者或他们的血样接触的那些人。HBV的流行病学与HIV/AIDS类似，这是为什么在感染HIV或患有AIDS的患者当中HBV很常见的原因。然而，HBV的接触传染性比HIV更强。在1985年，据报道合成的核苷3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT，齐多夫定，立妥韦)能抑制HIV复制，并且成为用于对抗AIDS的第一个被FDA批准的药物。从那以后，多种其它合成的核苷，包括2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)、2’，3’-二脱氧胞苷(ddC)、2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢胸苷(d4T)、(-)-2’，3’-二脱氧-3’-硫杂胞苷(3TC)和(-)-碳环2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧鸟苷(卡波韦)及其前药阿巴卡韦已被证实能有效地抗HIV。在细胞中被细胞激酶磷酸化成5’-三磷酸酯后，这些合成核苷掺入到病毒DNA的生长链内，由于它们缺乏3’-羟基而引起链终止。它们还能够抑制病毒酶逆转录酶。氧硫杂环戊烷核苷BCH-189具有强的抗人免疫缺陷病毒(HIV)复制的活性(Belleau B.等人，5thInternational Conference on AIDS，Montreal，Canada，June 4-9，1989，#T.C.O.I)这一发现激励Chu等人合成了手性产物(+)-和(-)-BCH-189(Tetrahedron Lett.，1991，32，3791)。后者—拉米夫定也称为3TC或epivir目前在临床上用于治疗HIV感染和乙肝病毒(HBV)感染。3TC和干扰素是目前唯一被FDA批准的用于治疗HBV感染的药物。在大约14％的患者中，在用3TC治疗的6个月内，发展出了病毒耐药性。后来证明了5-氟胞嘧啶类似物(-)-FTC抗HIV的活性比3TC更强(Choi W.等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，9377)。最近已经发现，外消旋形式的FTC或Racivir表现出抗HIV的有益作用(SchinaziR.F.等人，Antimicrobial Agents Chemotherapy 1992，2423，US专利5,204,665、5,210,085、5,914,331、5,639,814)。Triangle Pharmaceuticals，Inc.目前正对β-(-)-顺式-2-羟基甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷(FTC)分别进行治疗HIV和HBV的临床试验。参见Schinazi等人(1992)顺式-5-氟-1-胞嘧啶的外消旋体和对映体选择性抑制人免疫缺陷病毒.Antimicrob.Agents Chemother.2423-2431；US专利5,210,085、5,914,331、5,814,639；WO 91/11186；WO 92/14743。这些核苷是通过将硅烷化的嘌呤或嘧啶碱与1，3-氧硫杂环戊烷中间体缩合而制得的。US专利5,204,466公开了使用氯化锡作为路易斯酸将1，3-氧硫杂环戊烷与硅烷化嘧啶缩合的方法，该方法提供了绝对的β-立体选择性(还参见Choi等人，loc.cit.)。有几篇US专利公开了制备1，3-氧硫杂环戊烷核苷的方法，包括将1，3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸酯与保护的硅烷化碱在基于硅的路易斯酸存在下缩合，然后将酯还原成相应的羟基甲基，以获得终产物(参见US.专利5,663,320、5,693,787、5,696,254、5,744,596、5,756,706、5,864,164)。US专利5,272,151公开了使用2-O-保护的-5-O-酰化的-1，3-氧硫杂环戊烷，通过与硅烷化的嘌呤或嘧啶碱在钛催化剂存在下缩合来制备核苷。US专利5,466,806、5,538,975和5,618,820公开了制备1，3-氧硫杂环戊烷核苷的方法，包括将碱与完整的糖部分偶联。US专利6,215,004公开了制备1，3-氧硫杂环戊烷核苷的方法，包括不用使用路易斯催化剂将2-O-保护的-甲基-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷与硅烷化5-氟胞嘧啶缩合。在所有情况下，1，3-氧硫杂环戊烷环都是通过一种以下方法制备的(i)将衍生自乙醛酸酯或乙醇酸的醛与巯基乙酸在甲苯中于对甲苯磺酸存在下反应，以生成5-氧代-1，3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸(KrausJ-L.等人，Synthesis，1991，1046)；(ii)将无水乙醛酸酯与2-巯基乙醛缩二乙醇在甲苯中于回流状态下环化，以生成5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷内酯(US专利5,047,407)；(iii)将乙醛酸酯与巯基乙醛(二聚形式)缩合以生成5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸酯，或(iv)将酰氧基乙醛与2，5-二羟基-1，4-二噻烷、二聚形式的2-巯基乙醛偶联，以形成2-(酰氧基)甲基-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷。在合成核苷的过程中，必须将内酯、5-氧代化合物还原成相应的内半缩醛。还必须用硼烷-二甲硫络合物将2-甲酸或其酯还原成相应的2-羟基甲基衍生物。关键的中间体醛可使用几种方法制得(i)用四乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式所示α－酰氧基乙醛的方法：＊＊＊其中Ｒ是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基，所述基团可任选被一个或多个不给反应过程带来不利影响的取代基取代，并且Ｒ可以是手性基团；所述方法包括以下步骤：ａ）将下式所示２，２－二烷氧基 乙基卤＊＊＊其中Ｘ是卤素或合适的离去基团；并且每个Ｒ’独立地为烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环；与式［－］↑ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ所示合适的羧酸盐反应，其中Ｒ是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基，所述基团可任 选被一个或多个取代基取代；以获得下式所示缩醛＊＊＊；和ｂ）将所述缩醛水解以形成α－酰氧基乙醛。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KA瓦塔纳贝，J杜，
申请(专利权)人：法玛塞特有限公司，
类型：发明
国别省市：BB[巴巴多斯]