【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化合物及其盐的晶型、其制备方法和应用，具体涉及一种蛋白质精氨酸甲基转移酶抑制剂化合物及其盐的晶型、其制备方法和在制备治疗aak1介导的相关疾病的药物中的应用，属于药物化学领域。
技术介绍
1、连接蛋白相关激酶1(aak1)为丝氨酸/苏氨酸激酶的ark1/prk1家族的成员。aak1mrna以被称为短形式和长形式的两种剪切形式存在。长形式占主导且在脑和心脏中高度表达。aak1富集在突触体制备物(synaptosomal preparation)中且在培养的细胞中与细胞内吞结构共定位。aak1调节网格蛋白(clatherin)包覆的细胞内吞作用，其为突触小泡循环利用和受体介导的细胞内吞中重要的过程。aak1与ap2复合物结合，该复合物为使受体运载物(cargo)与网格蛋白包覆物连接的异源四聚体。网格蛋白与aak1的结合刺激aak1激酶活性。aak1磷酸化ap-2的mu-2亚基，其促进mu-2与运载物受体上含酪氨酸的分选模序(sorting motif)结合。mu2磷酸化对于受体摄入不是必需的，但磷酸化提高了内化的效率。
2、aak1已被鉴定为pc12细胞中神经调节蛋白-1/erbb4信号传导的抑制剂。经由rna干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂k252a(其抑制aak1激酶活性)处理使aak1表达丧失导致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度增生(outgrowth)的增强。这些处理导致erbb4表达增加和erbb4在质膜中或在质膜附近累积增加。nrg1和erbb4为推定的(putative)精神分裂症敏感基因
3、wo2023284838a1中公开了一种aak1抑制剂及其用途，其中涉及了如下式(i)化合物：
4、
5、当作为治疗人类的一种治疗剂时，治疗有效剂量的给药是个问题，并且可导致毒性副作用或治疗无效。因此，选择稳定的、可重复制造的、并且具备有利于其作为治疗剂使用的物理化学特性的晶型形式是非常重要的。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种式(i)所示化合物及其盐的几种晶型。
2、
3、本专利技术提供式(i)所示化合物的晶型1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.96°±0.2°、11.54°±0.2°、17.41°±0.2°、19.81°±0.2°、26.27°±0.2°；
4、在一些实施方案中，前述的式(i)所示化合物的晶型1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.64°±0.2°、4.96°±0.2°、11.54°±0.2°、17.23°±0.2°、17.41°±0.2°、19.81°±0.2°、21.74°±0.2°、26.27°±0.2°；
5、在一些实施方案中，前述的式(i)所示化合物的晶型1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.64°±0.2°、4.96°±0.2°、9.91°±0.2°、11.54°±0.2°、17.23°±0.2°、17.41°±0.2°、18.77°±0.2°、19.81°±0.2°、21.74°±0.2°、25.09°±0.2°、26.27°±0.2°、28.57°±0.2°；
6、在一些实施方案中，前述的式(i)所示化合物的晶型1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱如图1所示；
7、在一些实施方案中，前述的式(i)所示化合物的晶型1，其热重分析曲线、差示扫描量热分析曲线和等温吸附曲线分别基本如图2、图3、图4所示。
8、本专利技术提供式(i)所示化合物的晶型2，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.62°±0.2°、12.12°±0.2°、17.25°±0.2°、21.06°±0.2°、25.33°±0.2°；
9、在一些实施方案中，前述的式(i)所示化合物的晶型2，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.62°±0.2°、4.94°±0.2°、12.12°±0.2°、17.25°±0.2°、20.28°±0.2°、21.06°±0.2°、21.25°±0.2°、25.33°±0.2°；
10、在一些实施方案中，前述的式(i)所示化合物的晶型2，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.62°±0.2°、4.94°±0.2°、11.10°±0.2°、12.12°±0.2°、13.77°±0.2°、17.25°±0.2°、18.36°±0.2°、20.28°±0.2°、21.06°±0.2°、21.25°±0.2°、24.32°±0.2°、25.33°±0.2°；
11、在一些实施方案中，前述的式(i)所示化合物的晶型2，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱如图5所示；
12、在一些实施方案中，前述的式(i)所示化合物的晶型2，其热重分析曲线和差示扫描量热分析曲线分别基本如图6、图7所示。
13、本专利技术提供式(i)所示化合物的晶型3，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.65°±0.2°、4.98°±0.2°、11.69°±0.2°、17.18°±0.2°、20.80°±0.2°；
14、在一些实施方案中，前述的式(i)所示化合物的晶型3，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.65°±0.2°、4.98°±0.2°、11.69°±0.2°、17.18°±0.2°、18.93°±0.2°、20.80°±0.2°、26.55°±0.2°、27.87°±0.2°；
15、在一些实施方案中，前述的式(i)所示化合物的晶型3，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.65°±0.2°、4.98°±0.2°、11.69°±0.2°、17.本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶型，
2.根据权利要求1所述的晶型，其为式(I)所示化合物的晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.96°±0.2°、11.54°±0.2°、17.41°±0.2°、19.81°±0.2°、26.27°±0.2°。
3.根据权利要求2所述的晶型，所述晶型1的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.64°±0.2°、4.96°±0.2°、11.54°±0.2°、17.23°±0.2°、17.41°±0.2°、19.81°±0.2°、21.74°±0.2°、26.27°±0.2°。
4.根据权利要求3所述的晶型，所述晶型1的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
5.根据权利要求1所述的晶型，其为式(I)所示化合物的晶型2，使用Cu-Kα辐射，其特征在于其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.62°±0.2°、12.12°±0.2°、17.25°±0.2°、21.06°±0.2°、25.33°±0.2°；或在以下2θ
6.根据权利要求1所述的晶型，其为式(I)所示化合物药学上可接受的盐的晶型，所述药学上可接受的盐选自柠檬酸盐、L-酒石酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、萘二磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐。
7.根据权利要求6所述的晶型，其为式(I)所示化合物的柠檬酸盐晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.78°±0.2°、8.94°±0.2°、9.80°±0.2°、17.96°±0.2°、21.84°±0.2°；或在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.94°±0.2°、7.78°±0.2°、8.94°±0.2°、9.80°±0.2°、16.07°±0.2°、17.96°±0.2°、19.60°±0.2°、21.84°±0.2°；或其X-射线粉末衍射图谱基本如图12所示；
8.根据权利要求6所述的晶型，其为式(I)所示化合物的磷酸盐晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置(2θ±0.2°)具有特征衍射峰：6.13°±0.2°、7.52°±0.2°、18.64°±0.2°、24.59°±0.2°、25.45°±0.2°；或在以下2θ位置具有特征衍射峰：6.13°±0.2°、7.52°±0.2°、16.62°±0.2°、18.64°±0.2°、19.56°±0.2°、24.59°±0.2°、24.97°±0.2°、25.45°±0.2°；或其X-射线粉末衍射图谱基本如图17所示；
9.根据权利要求6所述的晶型，其为式(I)所示化合物的硫酸盐晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置(2θ±0.2°)具有特征衍射峰：4.56°±0.2°、6.37°±0.2°、6.77°±0.2°、25.60°±0.2°、26.00°±0.2°；或在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.56°±0.2°、6.37°±0.2°、6.77°±0.2°、9.04°±0.2°、11.18°±0.2°、17.04°±0.2°、25.60°±0.2°、26.00°±0.2°；或其X-射线粉末衍射图谱基本如图22所示。
10.根据权利要求6所述的晶型，其为式(I)所示化合物的L-酒石酸盐晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：3.81°±0.2°、6.33°±0.2°、7.17°±0.2°、20.47°±0.2°、25.50°±0.2°；或在以下2θ位置具有特征衍射峰：3.81°±0.2°、6.33°±0.2°、7.17°±0.2°、13.43°±0.2°、19.09°±0.2°、19.25°±0.2°、20.47°±0.2°、25.50°±0.2°；或其X-射线粉末衍射图谱基本如图26所示；
11.根据权利要求6所述的晶型，其为式(I)所示化合物的富马酸盐晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.98°±0.2°、9.80°±0.2°、14.85°±0.2°、19.45°±0.2°、21.54°±0.2°；或在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.98°±...
【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶型，
2.根据权利要求1所述的晶型，其为式(i)所示化合物的晶型1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.96°±0.2°、11.54°±0.2°、17.41°±0.2°、19.81°±0.2°、26.27°±0.2°。
3.根据权利要求2所述的晶型，所述晶型1的x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.64°±0.2°、4.96°±0.2°、11.54°±0.2°、17.23°±0.2°、17.41°±0.2°、19.81°±0.2°、21.74°±0.2°、26.27°±0.2°。
4.根据权利要求3所述的晶型，所述晶型1的x-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
5.根据权利要求1所述的晶型，其为式(i)所示化合物的晶型2，使用cu-kα辐射，其特征在于其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.62°±0.2°、12.12°±0.2°、17.25°±0.2°、21.06°±0.2°、25.33°±0.2°；或在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.62°±0.2°、4.94°±0.2°、12.12°±0.2°、17.25°±0.2°、20.28°±0.2°、21.06°±0.2°、21.25°±0.2°、25.33°±0.2°；或其x-射线粉末衍射图谱基本如图5所示；
6.根据权利要求1所述的晶型，其为式(i)所示化合物药学上可接受的盐的晶型，所述药学上可接受的盐选自柠檬酸盐、l-酒石酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、萘二磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐。
7.根据权利要求6所述的晶型，其为式(i)所示化合物的柠檬酸盐晶型1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.78°±0.2°、8.94°±0.2°、9.80°±0.2°、17.96°±0.2°、21.84°±0.2°；或在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.94°±0.2°、7.78°±0.2°、8.94°±0.2°、9.80°±0.2°、16.07°±0.2°、17.96°±0.2°、19.60°±0.2°、21.84°±0.2°；或其x-射线粉末衍射图谱基本如图12所示；
8.根据权利要求6所述的晶型，其为式(i)所示化合物的磷酸盐晶型1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置(2θ±0.2°)具有特征衍射峰：6.13°±0.2°、7.52°±0.2°、18.64°±0.2°、24.59°±0.2°、25.45°±0.2°；或在以下2θ位置具有特征衍射峰：6.13°±0.2°、7.52°±0.2°、16.62°±0.2°、18.64°±0.2°、19.56°±0.2°、24.59°±0.2°、24.97°±0.2°、25.45°±0.2°；或其x-射线粉末衍射图谱基本如图17所示；
9.根据权利要求6所述的晶型，其为式(i)所示化合物的硫酸盐晶型1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置(2θ±0.2°)具有特征衍射峰：4.56°±0.2°、6.37°±0.2°、6.77°±0.2°、25.60°±0.2°、26.00°±0.2°；或在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.56°±0.2°、6.37°±0.2°、6.77°±0.2°、9.04°±0.2°、11.18°±0.2°、17.04°±0.2°、25.60°±0.2°、26.00°±0.2°；或其x-射线粉末衍射图谱基本如图22所示。
10.根据权利要求6所述的晶型，其为式(i)所示化合物的l-酒石酸盐晶型1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：3.81°±0.2°、6.33°±0.2°、7.17°±0.2°、20.47°±0.2°、25.50°±0.2°；或在以下2θ位置具有特征衍射峰：3.81°±0.2°、6.33°±0.2°、7.17°±0.2°、13.43°±0.2°、19.09°±0.2°、19.25°±0.2°、20.47°±0.2°、25.50°±0.2°；或其x-射线粉末衍射图谱基本如图26所示；
11.根据权利要求6所述的晶型，其为式(i)所示化合物的富马酸盐晶型1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.98°±0.2°、9.80°±0.2°、14.85°±0.2°、19.45°±0.2°、21.54°±0.2°；或在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.98°±0.2°、9.80°±0.2°、14.85°±0.2°、19.45°±0.2°、21.54°±0.2°、24.46°±0.2°、25.46°±0.2°、27.14°±0.2°；或其x-射线粉末衍射图谱基本如图37所示。
12.根据权利要求6所述的晶型，其为式(i)所示化合物的富马酸盐晶型2，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：11.08°±0.2°、11.27°±0.2°、20.91°±0.2°、22.95°±0.2°、26.97°±0.2°。
13.根据权利要求12所述的晶型，所述富马酸盐晶型2的x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置(2θ±0.2°)具有特征衍射峰：9.44°±0.2°、11.08°±0.2°、11.27°±0.2°、15.62°±0.2°、20.91°±0.2°、22.95°±0.2°、25.10°±0.2°、26.97°±0.2°。
14.根据权利要求13所述的晶型，所述富马酸盐晶型2的x-射线粉末衍射图谱基本如图38所示。
15.根据权利要求6所述的晶型，其为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型1a，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.00°±0.2°、11.46°±0.2°、13.63°±0.2°、24.00°±0.2°、26.09°±0.2°。
16.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：宫正，蒋西，蒋琦，范江，窦赢，
申请(专利权)人：西藏海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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