【技术实现步骤摘要】
本申请属于药物化学领域，涉及一种ptpn2抑制剂、其制备方法以及其在制备治疗相关疾病药物中的应用，具体涉及式(i)所示化合物及其药学上可接受的盐。
技术介绍
1、非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶2(protein tyrosine phosphatase,non-receptortype 2,ptpn2)，也称为t细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(tc-ptp)，是非受体酪氨酸磷特异性磷酸酶家族中的一员，其通过从酪氨酸底物中去除磷酸基团来控制多种细胞的调节过程。1989年首先从人外周血t细胞的cdna库中克隆出来，随后研究发现ptpn2广泛表达在各组织中，但在造血和胎盘细胞中表达最高(mosinger，b.jr.等，proc natl acad sciusa89:499–503；1992)。在人类中，ptpn2的表达是由两种剪接变异体的存在在转录后控制的：一种是在剪接连接上游的c末端含有核定位信号的45kda形式，另一种是具有c末端er保留基序的48kda规范形式(tillmann u.et al.，mol cell biol 14:3030–3040；1994)。在某些细胞应激条件下，45kda的同种型可以被动地输注到胞质溶胶中。两种异构体共享一个n-末端磷酸酪氨酸磷酸酶催化结构域。ptpn2调控非受体酪氨酸激酶(如jak1、jak3)、受体酪氨酸激酶的信号传导(如insr、egfr、csf1r、pdgfr)、转录因子(如stat1、stat3、stat5a/b)和src家族激酶(如fyn、lck)。作为jak-stat通路的关键负调控因子，pt
2、关于ptpn2抑癌作用在2010年开始有报道，首先是kleppe等分析t细胞急性淋巴白血病(t-cell acute lymphoblastic leukemia,t-all)病人样本，发现有6％的病人中ptpn2表达缺失，在细胞系中敲除ptpn2后可以显著促进肿瘤细胞的增殖，这提示了ptpn2在t-all中是抑癌基因。随后的研究发现ptpn2可以负调控jak/stat信号通路，而jak/stat信号通路在很多情况下促进肿瘤增殖，因此ptpn2被认为是一个抑癌基因。但也有研究发现ptpn2起癌基因作用。在myc诱导的小鼠b细胞淋巴瘤中，过表达的ptpn2可以促进细胞增殖，而敲低ptpn2后，细胞增殖显著受抑制，甚至在小鼠体内b细胞淋巴瘤完全被抑制。条件性敲除ptpn2的小鼠直肠中炎症反应比野生型小鼠严重，但在结直肠癌模型中发现ptpn2敲除小鼠的结直肠癌发生和发展明显比野生型小鼠缓慢。有文章报道在胶质瘤和胶质母细胞瘤病人中ptpn2的表达水平与病人预后具有较强相关性，ptpn2高表达的病人往往预后较差，这也提示了ptpn2可能促进肿瘤的作用。
技术实现思路
1、本申请的目的在于提供一种具有ptpn2抑制活性的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
2、本申请第一方面提供一种式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，
5、q是5-7元碳环；
6、r2、r3各自独立为氢、c1-6烷基；或者
7、r2和r3组合为亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-至4-元环并与环q形成稠环；或者
8、r2和r3组合为亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-至4-元环并与环q形成螺环；
9、r4为被-nhr0，
10、r0选自c1-c6烷基，所述c1-c6烷基任选被以下基团取代：
11、
12、ra、rb、rc和rd分别独立选自h、d、c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基；
13、re选自h、d、c1-6烷基、c1-6卤代烷基；
14、x选自o、s、ch2或单键；
15、n选自0、1、2的整数。
16、在本申请某一些方案中，q为6元碳环。
17、在本申请某一些方案中，r2、r3各自独立为氢。
18、在本申请某一些方案中，r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成3-至4-元环并与环q形成稠环，所述3-至4-元环为3-至4-元碳环。
19、在本申请某一些方案中，r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成3-元环并与环q形成稠环，所述3-元环为3-元碳环。
20、在本申请某一些方案中，r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成3-至4-元环并与环q形成螺环，所述3-至4-元环为3-至4-元碳环。
21、在本申请某一些方案中，r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成3元环并与环q形成螺环，所述3元环为3-元碳环。
22、在本申请某一些方案中，ra、rb、rc和rd分别独立选自h、d、ch3、f。
23、在本申请某一些方案中，re选自cf3、chf2。
24、在本申请某一些方案中，x选自s。
25、在本申请某一些方案中，x选自单键。
26、在本申请某一些方案中，n选自1。
27、在本申请某一些方案中，n选自2。
28、在本申请某一些方案中，优选为
29、在本申请某一些方案中，优选为在本申请某一些方案中，优选为在本申请某一些方案中，r0选自
30、在本申请某一些方案中，结构单元选自其中r4如上文所定义。
31、在本申请某一些方案中，结构单元选自其中r4如上文所定义。
32、本申请第二方面提供具体化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，化合物选自
33、
34、
35、本申请第三方面提供一种药物组合物，其包含本申请第一方面或第二方面所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
36、在本申请某一些方案中，所述的药物组合物中，所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐的含量为1％-95％。
37、在本申请某一些方案中，所述的药物组合物中，所述的药学上可接受的载体包括填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂中的一种或多种。
38、本申请第四方面提供一种ptpn2抑制剂，其包含本申请第一方面或第二方面所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或本申请第三方面上所述的药物组合物。
39、本申请第五方面提供本申请第一方面、第二方面所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或者本申请第三方面所述的药物组合物，或者本申请第四方面所述的ptpn2抑制剂在制备药物中的用途。
40、在本申请的某些方案中，所述药物用于治疗ptpn2介导的疾病。
41、在本申请的某些方案中，所述疾病为癌症。
42、本申请第六方面提供一种抑制ptpn2活性的方法，包括使本申请第一方面、第二方面所述的化合物、其立体异构体或其药学上本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，Q为6元碳环。
3.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3各自独立为氢。
4.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成3-至4-元环并与环Q形成稠环，所述3-至4-元环为3-至4-元碳环。
5.根据权利要求4所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成3-元环并与环Q形成稠环，所述3-元环为3-元碳环。
6.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成的3-至4-元环并与环Q形成螺环，所述3-至4-元环为3-至4-元碳环。
7.根据权利要求6所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成3-元环并与环Q形成螺环，所述3-元环为3-元碳
8.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R0选自C5-C6烷基；优选
9.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R0选自C2-C3烷基，所述C2-C3烷基被取代，
10.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R0选自C2-C3烷基，所述C2-C3烷基被取代，
11.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R0选自C2-C3烷基，所述C2-C3烷基被取代；
12.根据权利要求9所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，选自
13.根据权利要求10所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，选自
14.根据权利要求11所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，选自
15.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R0选自
16.根据权利要求1-15任一项所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
17.下式所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
18.用作药物的根据权利要求1-17任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，其包含权利要求1-18任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
20.一种PTPN2抑制剂，其包含权利要求1-18任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求19所述的药物组合物。
21.根据权利要求1-18任一项所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求19所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。
...【技术特征摘要】
1.式(i)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，q为6元碳环。
3.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，r2和r3各自独立为氢。
4.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成3-至4-元环并与环q形成稠环，所述3-至4-元环为3-至4-元碳环。
5.根据权利要求4所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成3-元环并与环q形成稠环，所述3-元环为3-元碳环。
6.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成的3-至4-元环并与环q形成螺环，所述3-至4-元环为3-至4-元碳环。
7.根据权利要求6所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成3-元环并与环q形成螺环，所述3-元环为3-元碳环。
8.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，r0选自c5-c6烷基；优选
9.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，r0选自c2-c3烷基，所述c2-c3烷基被取代，
10.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑晓平，钱文远，孙大庆，石谷沁，韦韦，张芳，孙维梅，陶维康，
申请(专利权)人：上海齐鲁制药研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：
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