用于口服给药的药物混悬液制造技术

本发明专利技术提供了适合于口服给药的药物组合物，该组合物包括悬浮于其中的低水溶性颗粒形式的固体物质的水介质，且还包括悬浮剂和至少一种药物上可接受的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物，所有这类聚合物存在的总量不能（ａ）将该组合物的粘度增加至显著影响倾倒性的程度或（ｂ）显著增加该组合物沉降或相分离比率。该组合物具有改善的口感。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适合于包括药物、其它生物活性物质和安慰剂固体在内的物质的口服给药的混悬液制剂。本专利技术特别涉及具有低水溶性的这类物质的混悬液制剂。
技术介绍
用于口服给药的最常用剂型为片剂和胶囊。然而，对某些药物、某些适应征和某些患者群体而言，片剂和胶囊并不适合。例如，大剂量给予片剂或胶囊形式的药物通常极不便利。必需给予大量的片剂或胶囊，或每一片或每一粒胶囊必需较大，且由此难以吞咽。这可能导致患者的配合性受到影响。即使片剂或胶囊的大小适中，但是某些患者群体、例如年幼的儿童和中老年人仍特别难以吞咽整片或整粒胶囊。因此，在某些情况中，将药物配制成用于口服给药的液体剂型，例如溶液、混悬液、酏剂和糖浆剂。已知这类剂型易于给药且可以增加难以吞咽的固体剂型的患者的配合性。液体剂型的另一个优点在于剂量的计量连续可变，从而提供无限的剂量灵活性。易于吞咽和剂量灵活性的益处对婴儿、儿童和中老年人而言特别有利。另一个优点在于配制成液体剂型的药物通常在口服给药后比配制成片剂或胶囊的药物更快速吸收。最简单的液体药物制剂是药物溶液。然而，如果药物在药物上可接受载体液体、尤其是水中的溶解度不足以使制剂成为溶液，那么可以选择将所述药物颗粒于这类载体中的混悬液。混悬液还可能具有超过溶液的优点，例如在提供更大的药物化学稳定性或在克服不适味道方面。临床或其它试验，例如在药物混悬液制剂的双盲临床试验中通常需要安慰剂混悬液。通过与含有药物的混悬液相比发现安慰剂中没有药物颗粒存在可以显著改变该混悬液的外观和口感，由此减少了不含药物的混悬液作为安慰剂的可用性，因为临床医师和/或试验受治疗者能够得知来自安慰剂的活性成分。要求安慰剂混悬液在外观、气味、味道、口感、粘度和沉降比率方面尽可能与药物混悬液相同。通常将赋形剂加入到药物颗粒的口服混悬液中以使其更为适口。这类赋形剂的实例是糖类、人造增甜剂和调味剂。在某些情况中给药物颗粒包衣以掩盖不适的味道。尽管可以通过这类方式显著改善混悬液的味道，但是药物颗粒产生的沙质口感通常会保留下来。减小药物的颗粒大小和增加混悬液的粘度是已知减少这类沙质口感的手段。然而，缺点也与这两种手段有关。减小颗粒大小是需要大量能量的昂贵方法。高粘度使混悬液难以倾倒，产生剂量计量正确度方面的问题且在克服沙质感的同时可以在口中产生不适的粘糊感觉。改善口感的其它手段是使颗粒形状更为规则或减小药物颗粒的表面糙度。不过，这些特征通常难以控制。可以使口服给药的混悬液絮凝或抗絮凝。本文的术语“絮凝”指的是倾向于彼此凝固和/或结块并沉降而形成松散填充的聚集体或浮块的悬浮的固体药物和/或赋形剂颗粒。本文的“絮凝的混悬液”是所有固体颗粒中的至少部分为絮凝的颗粒的混悬液。本文的术语“基本上抗絮凝”指的是不凝固和/或聚集在一起而形成浮块的悬浮的固体药物和/或赋形剂颗粒。本文的“抗絮凝的混悬液”是显然基本上没有固体颗粒絮凝的混悬液。沙质口感一般是絮凝混悬液中存在的较大问题。如果絮凝的颗粒是药物颗粒，那么安慰剂混悬液制剂可以使液体具有与药物混悬液极为不同的口感。在这种情况中，临床医师和/或试验受治疗者能够便利地得知来自安慰剂的活性成分，从而降低或破坏使用这类安慰剂混悬液进行临床试验的价值。Ibsen的美国专利US5,147,655中公开了含有活性物质与一种或多种胶凝剂或溶胀剂的混合颗粒，将该文献引入本文作为参考。这些颗粒适合于在含水载体中分散，即在基本上给药前即刻再配制。认为溶胀剂或胶凝剂能够在含水载体中的颗粒周围形成粘性介质，由此掩盖沙质口感并防止与口腔粘膜粘着。这种手段对絮凝混悬液而言并不始终起作用，因为这类胶凝剂或溶胀剂可以显著改变混悬液的粘度和颗粒的表面特性且由此影响聚集和沉降，这尤其可能在研制安慰剂混悬液过程中成为问题。如上述参考文献美国专利US5,147,655中提出的添加胶凝剂或溶胀剂还倾向于增加倾倒和/或计量混悬液的困难，例如结果是增加粘度。Sheth的美国专利US3,326,755中教导了藻酸或藻酸盐在减少液体解酸药组合物的沙质感中的应用，将该文献引入本文作为参考。下面引述的专利中公开了纳米颗粒形式且包括占干颗粒重量0.1％-90％诸如聚合物的表面改性剂的非类固醇消炎药(NSAIDs)的口服给药用混悬液，将全部文献引入本文作为参考。Liversidge等的美国专利US 5,552,160。Franson和Snyder的美国专利US5,591,456。Ruddy和Roberts的美国专利US5,718,919。本领域始终存在对口服转运的药物混悬液，具更体地说是絮凝药物混悬液的需求，它们具有改善的口感，而保留了低粘度以避免倾倒困难和/或粘糊口感。本领域中还存在对模拟药物混悬液器官感觉特性的安慰剂混悬液，特别是模拟药物混悬液口感的安慰剂混悬液的需求。专利技术概述目前提供了适合于口服给药的药物组合物，该组合物包括悬浮于其中的低水溶性颗粒形式的固体物质的水介质，且还包括悬浮剂和至少一种药物上可接受的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物，所有这类聚合物存在的总量不能(a)将该组合物的粘度增加至显著影响倾倒性的程度或(b)显著增加该组合物沉降或相分离比率。特别提供了适合于口服给药的药物组合物，该组合物包括悬浮于其中的低水溶性颗粒形式的固体物质的水介质，且进一步包括悬浮剂和至少一种药物上可接受的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物，所有这类聚合物存在的总量小于该组合物重量的1％、优选不大于该组合物重量的约0.5％。在一个实施方案中，混悬液中的固体物质是治疗或预防有效量的药物物质。在另一个实施方案中，混悬液中的固体物质是颗粒赋形剂且该组合物用作安慰剂混悬液。已经令人意外地发现小于1％重量、优选不大于约0.5％重量的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物因用量过低而不能将混悬液的粘度增加至显著影响倾倒性的程度，不过可以显著改善该混悬液的口感。在上述含有水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物的口服混悬液中，这类聚合物的用量相对较高，一般至少为混悬液重量的1％且基本上有效增加混悬液的粘度。本文中将聚合物的用量表示为占组合物总重量的百分比，而不表示为占固体颗粒重量的百分比，正如在上面某些引述领域中所述。本专利技术组合物的优点包括，但不限于与不含本文提供的聚合物的混悬液相比改善的口感，特别是沙质口感减少；与具有大于本文给定用量的聚合物的混悬液相比改善的倾倒性；和与具有大于本文给定聚合物用量的混悬液相比较少的粘糊口感。本专利技术的安慰剂混悬液具有包括与药物混悬液相似性增强在内的优点。还提供了本专利技术药物组合物的制备方法，该方法包括使低水溶性固体颗粒物质分散于含水液体中而形成分散液的步骤；向该含水液体中加入至少一种水溶性或溶胀的非表面活性剂聚合物的步骤；和在混合条件下向所述分散液中加入悬浮剂而形成混悬液的步骤；其中在添加所述聚合物后添加所述悬浮剂。已经发现聚合物和悬浮剂的添加顺序对形成具有可接受粘度、沉降比率和物理稳定性的混悬液而言是重要的。加入的所有这类聚合物的总量不能(a)将该组合物的粘度增加至显著影响倾倒性的程度或(b)显著增加该组合物沉降或相分离比率。另一方面，添加的这类聚合物的总量不超过组合物重量的约0.5％。还提供了诊断、治疗或预防受治疗者疾病或其它不良健康情况的方法，该方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
适合于口服给药的药物组合物，该组合物包括悬浮于其中的低水溶性颗粒形式的固体物质的水介质，且还包括悬浮剂和至少一种药物上可接受的水溶性或可溶胀的非表面活性剂聚合物，所有这类聚合物存在的总量小于该组合物重量的１％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆光伟，蒋伯昌，
申请(专利权)人：法马西亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]