【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于原料药的合成，具体涉及一种瑞司美替罗中间体的制备方法。
技术介绍
1、瑞司美替罗(rezdiffra)是一种靶向肝脏的甲状腺激素受体(thr)-β的小分子口服选择性激动剂药物，具有高选择性，能在肝脏部位被特异性摄取。2024年3月15日，瑞司美替罗获得了美国食品药品监督管理局(fda)的上市批准，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的成人患者。
2、化合物2-(3,5-二氯-4羟基苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈是制备瑞司美替罗的重要中间体，其结构如式(i)所示。
3、
4、中国专利cn118388458a公开了包含式(i)的瑞司美替罗完整的合成工艺路线，如图1所示，图1中的化合物iv为式(i)所示结构的瑞司美替罗中间体。
5、在上述路线中，由化合物i和化合物ii制备化合物iii采用了重氮化的工艺，而重氮化安全风险较高，不利于工业化放大生产。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种瑞司美替罗中间体的制备方法，本专利技术提供的瑞司美替罗中间体(2-(3,5-二氯-4羟基苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈，化学结构式如式(i)所示)的制备方法避免了重氮化反应带来的安全风险；而且合成工艺路线简洁，只有一步反应；所得产品质量高，适合工业化生产。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、本专利技术提供了一种瑞司美替罗中间
4、将式1所示结构的化合物、3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈、碱、钯催化剂、钯催化剂的配体和有机溶剂混合，在保护气体气氛中进行偶联反应，得到式(i)所示结构的瑞司美替罗中间体；
5、
6、式1中：r为br或i。
7、优选的，所述有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、甲苯和二氧六环中的一种或多种。
8、优选的，所述偶联反应的温度为90～100℃。
9、优选的，所述式1所示结构的化合物和所述3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的摩尔比为1:1。
10、优选的，所述碱包括碱金属碳酸盐。
11、优选的，所述式1所示结构的化合物和所述碱的摩尔比为1：(2～3)。
12、优选的，所述钯催化剂包括醋酸钯和/或双(三苯基膦)二氯化钯。
13、优选的，所述式1所示结构的化合物和所述钯催化剂的摩尔比为1：(0.01～0.05)。
14、优选的，所述钯催化剂的配体为2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯。
15、优选的，所述式1所示结构的化合物和所述钯催化剂的配体的摩尔比为1：(0.01～0.05)。
16、本专利技术提供了一种瑞司美替罗中间体的制备方法，合成路线如图2所示，包括以下步骤：将式1所示结构的化合物、3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈、碱、钯催化剂、钯催化剂的配体和有机溶剂混合，在保护气体气氛中进行偶联反应，得到式(i)所示结构的瑞司美替罗中间体。本专利技术提供的制备方法使用式1所示结构的化合物和3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈为初始原料，在碱性环境中通过钯催化偶联一步得到目标化合物2-(3,5-二氯-4羟基苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。本专利技术提供的瑞司美替罗中间体(2-(3,5-二氯-4羟基苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈，化学结构式如式(i)所示)的制备方法避免了重氮化反应带来的安全风险；而且合成工艺路线简洁，只有一步反应；所得2-(3,5-二氯-4羟基苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈产品收率高且纯度高，适合工业化生产。由实施例的结果表明，本专利技术提供的制备方法得到的2-(3,5-二氯-4羟基苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的收率为≥88％，hplc纯度≥99％。
17、进一步的，在本专利技术中，所述有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、甲苯和二氧六环中的一种或多种；所述偶联反应的温度为90～100℃。现有技术cn1183388458a公开的制备方法中由化合物iii制备化合物iv这一步，使用n,n-二甲基乙酰胺作溶剂120℃加热反应，n,n-二甲基乙酰胺在此温度下容易分解出少量的二甲胺。二甲胺与上一步重氮化步骤中残留的亚硝酸盐结合生成高毒性亚硝胺杂质n-二甲基亚硝胺，对终产品瑞司美替罗造成极大的质量风险。而专利技术采用图2的合成路线，使用的有机溶剂包括dmf、甲苯和二氧六环中的一种或多种时，控制反应的温度为90～100℃，避免了亚硝胺杂质带来的质量风险。
18、综上，本专利技术提供的瑞司美替罗中间体的制备方法避免了重氮化反应带来的安全风险；同时避免了亚硝胺杂质带来的质量风险。本专利技术提供的方法合成工艺路线简洁，只有一步反应；不涉及危险反应和危险试剂的使用，安全性高；所得产品质量高(收率和纯度高)，适合工业化生产。
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1.一种瑞司美替罗中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、甲苯和二氧六环中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的温度为90～100℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式1所示结构的化合物和所述3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱包括碱金属碳酸盐。
6.根据权利要求1、4或5所述的制备方法，其特征在于，所述式1所示结构的化合物和所述碱的摩尔比为1：(2～3)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂包括醋酸钯和/或双(三苯基膦)二氯化钯。
8.根据权利要求1、4或7所述的制备方法，其特征在于，所述式1所示结构的化合物和所述钯催化剂的摩尔比为1：(0.01～0.05)。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯催
10.根据权利要求1、4或9所述的制备方法，其特征在于，所述式1所示结构的化合物和所述钯催化剂的配体的摩尔比为1：(0.01～0.05)。
...【技术特征摘要】
1.一种瑞司美替罗中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、甲苯和二氧六环中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的温度为90～100℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式1所示结构的化合物和所述3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱包括碱金属碳酸盐。
6.根据权利要求1、4或5所述的制备方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：李明丽，肖川，邓长江，陈悬悬，
申请(专利权)人：山东诺明康药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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