【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及eya3作为靶点在宫颈癌治疗中的应用。
技术介绍
1、宫颈癌是全球女性第四大恶性肿瘤，每年新增病例达57万，死亡人数超过31万。其中，我国每年新发病例接近13万，约占全世界新发病例数1/4。对于早期宫颈癌主要以手术为主，局晚期宫颈癌则以放疗联合同期化疗为主要推荐方案。在中国，超过半数的宫颈癌患者为局晚期(ib3，iia2，iib-iva期)，根治性放疗成为最重要的治疗手段。局晚期宫颈癌患者整体疗效不佳，一线根治性放疗后30％患者在2年内出现复发转移。
2、为提高宫颈癌的二线治疗效果，最新nccn指南推荐免疫治疗作为最有前景的补充治疗方案。但与其他实体肿瘤相比，宫颈癌免疫治疗整体响应率较低。特别值得注意的是，大部分宫颈癌患者在放疗后进行的免疫治疗响应率尤其低下。已有研究表明，免疫治疗主要是通过刺激抗肿瘤免疫反应来消除癌细胞，而抗肿瘤免疫应答主要依赖于激活cd8+t细胞或利用的免疫细胞；因此，放射治疗可能通过上调抑制性免疫细胞的浸润并直接损伤循环淋巴细胞，包括cd8+t细胞，从而降低了免疫治疗的疗效。寻找影响宫颈癌的肿瘤组织生长或增殖的关键靶点，甚至是影响其放疗后免疫响应的关键靶点，能够为宫颈癌的治疗提供新的思路，提高宫颈癌的治疗效果。
3、眼缺失蛋白3(eya3)是眼睛缺失(eyes absent，eya)蛋白家族的成员之一，在人类中属于转录共激活因子和磷酸酶。eya3基因在人类中位于1号染色体的1p35.3位置，它编码的蛋白质在发育过程中起到转录激活剂的作用，并且在多种组织
4、目前尚无eya3在宫颈癌治疗中应用的相关报道。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的首要目的在于提供eya3在宫颈癌治疗中的应用，本专利技术发现eya3的表达量影响宫颈癌的生长和进展，敲低eya3能够显著降低宫颈癌肿瘤组织的生长或增殖速度，提高生存期。此外，本专利技术发现放疗后残留癌组织中eya3的表达较放疗前明显升高，这影响了其后续免疫治疗的效果，通过敲低eya3能够显著提高宫颈癌患者放疗后免疫治疗的响应性，提高免疫治疗的效果，为宫颈癌的治疗提供更优更准确以及效果更好的临床方案。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、本专利技术第一方面提供了eya3作为靶点在制备治疗宫颈癌的药物或提高宫颈癌放疗后免疫治疗响应性的药物中的应用。
4、本专利技术第二方面提供了抑制eya3表达水平的试剂在制备治疗宫颈癌的药物或提高宫颈癌放疗后免疫治疗响应性的药物中的应用。
5、本专利技术第三方面提供了一种治疗宫颈癌的药物，其含有抑制eya3表达水平的试剂。
6、本专利技术第四方面提供了一种提高宫颈癌放疗后免疫治疗响应性的药物，其含有抑制eya3表达水平的试剂。
7、在本专利技术中，通过从放疗前后宫颈癌患者获取组织标本，通过检测其中eya3的表达水平，发现eya3的表达水平影响宫颈癌细胞生长或增殖；随后通过动物试验在宫颈癌细胞系中敲低或过表达eya3，发现敲低eya3，宫颈癌细胞的生长显著减缓。此外，本专利技术中还发现放疗后残留宫颈癌组织中eya3的表达水平显著升高，这可能是影响后续免疫治疗的一个关键靶点。在本专利技术中，通过对放疗后癌细胞中的eya3进行敲低，显著提高了免疫治疗的响应性，提高了免疫治疗的效果。
8、在本文中，所述的宫颈癌患者是指经过临床诊断已经确认罹患宫颈癌的患者。所述的组织样本是指宫颈癌患者的宫颈癌组织或癌旁组织，可以理解的是，这里的癌旁组织具有在临床研究上通用的定义，即是指距离宫颈癌组织一定距离的组织，具体的说，是距离宫颈癌组织＜3cm的组织。
9、在本专利技术中通过本领域中已知或熟知的手段，例如活检等获得宫颈癌患者的宫颈癌组织或癌旁组织，这里不再具体阐述。。
10、在本专利技术中，所述的抑制eya3表达水平的试剂是含有抑制eya3基因表达水平的试剂或者抑制eya3蛋白表达量的试剂，在一些具体的实施方式中，所述抑制eya3表达水平的试剂为含有抑制eya3蛋白表达量的试剂。
11、在本文中，所述的抑制eya3表达水平的试剂是指能够靶向抑制eya3的活性或表达、或者靶向阻断eya3、或者靶向降解eya3的物质。具体可以是基因干扰、基因编辑、基因沉默或基因敲除材料，例如在本专利技术的一些具体的实施方式中，所述抑制eya3表达水平的试剂为基于eya3设计的shrna、sirna或sgrna，但并不限于此，本领域中任意能够靶向抑制eya3的物质和试剂均属于本专利技术的保护范围。在本专利技术的一些具体的实施方式中，所述抑制eya3表达水平的试剂为基于eya3设计的shrna，所述shrna含有如seq id no.1或2所示的核苷酸序列，更优的，所述shrna含有如seq id no.2所示的核苷酸序列。
12、在本专利技术中，所述的治疗宫颈癌的药物中，含有有效量的上述抑制eya3表达水平的试剂，还含有任意药学上可接受的载体和/或辅料。
13、其中，在本专利技术的一些具体的实施方式中，这里所述的有效量是指能够抑制eya3的表达水平并使得宫颈癌患者的疾病得到改善甚至治愈的最小剂量，这里的改善主要是指肿瘤的生长减缓或体积缩小。
14、这里所述的载体和/或辅料可根据具体的药物剂型等进行设计，没有特别的限定，本领域技术人员可根据药理学等进行相应的选择或调整，这里不再一一具体阐述。
15、在本专利技术中所述提高宫颈癌放疗后免疫治疗响应性的药物中，含有有效量的上述抑制eya3表达水平的试剂，还含有任意药学上可接受的载体和/或辅料。
16、其中，这里所述的有效量是指能够抑制eya3的表达水平并使得免疫治疗的效果得到提高的最小剂量。
17、可以理解的是，在本专利技术中，所述免疫治疗是指利用人体自身免疫系统来识别、攻击并消灭癌细胞的治疗方法，从而增强或直接激活人体的免疫反应以对抗肿瘤，主要是通过一些免疫检查点抑制剂、治疗性抗体或癌症疫苗等实现。在本专利技术中，所述免疫治疗药物为免疫检查点抑制剂，本领域中任意用于宫颈癌治疗的免疫检查点抑制剂均适用，特别是αpd-1抗体。
18、本专利技术的有益效果：
19、本专利技术通过数据库生信分析，确定了eya3在宫颈癌的癌组织和癌旁组织中mrna表达具有显著差异，并通过小鼠试验确定了eya3的表达水平影响宫颈癌患者肿瘤组织的生长或发展。敲低eya3显著减缓了宫颈癌肿瘤组织的生长或进展，从而可作为宫颈癌治疗的药物靶点，基于此可开发相应的治疗宫颈癌药物。
20、本专利技术同时通过蛋白组学测序本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.EYA3作为靶点在制备治疗宫颈癌的药物或提高宫颈癌放疗后免疫治疗响应性的药物中的应用。
2.抑制EYA3表达水平的试剂在制备治疗宫颈癌的药物或提高宫颈癌放疗后免疫治疗响应性的药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抑制EYA3表达水平的试剂为含有抑制EYA3蛋白表达量的试剂。
4.如权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述抑制EYA3表达水平的试剂为基于EYA3设计的shRNA；
5.一种治疗宫颈癌的药物，其特征在于，其含有抑制EYA3表达水平的试剂；
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，所述抑制EYA3表达水平的试剂为基于EYA3设计的shRNA；
7.一种提高宫颈癌放疗后免疫治疗响应性的药物，其特征在于，其含有抑制EYA3表达水平的试剂。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述抑制EYA3表达水平的试剂为含有抑制EYA3蛋白表达量的试剂。
9.如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述抑制EYA3表达水平的试剂为基于EYA3设计的shRNA；>
10.如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述免疫治疗采用的药物为αPD-1抗体。
...【技术特征摘要】
1.eya3作为靶点在制备治疗宫颈癌的药物或提高宫颈癌放疗后免疫治疗响应性的药物中的应用。
2.抑制eya3表达水平的试剂在制备治疗宫颈癌的药物或提高宫颈癌放疗后免疫治疗响应性的药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抑制eya3表达水平的试剂为含有抑制eya3蛋白表达量的试剂。
4.如权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述抑制eya3表达水平的试剂为基于eya3设计的shrna；
5.一种治疗宫颈癌的药物，其特征在于，其含有抑制eya3表达水平的试剂；
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