【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种氯吡格雷中间体(s)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法。
技术介绍
1、氯吡格雷(clopidogrel，化学名：(+)-(s)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶基-5(4h)-乙酸甲酯)是一种第二代二磷酸腺苷受体拮抗剂，它可以通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的adp受体结合而不可逆地抑制血小板聚集，常用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。氯吡格雷通常以其硫酸氢盐形式给药。氯吡格雷可以用(s)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯和甲醛进行pictet-spengler一步反应制备，该方法被广泛应用。
2、(s)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯是合成抑制血小板聚集药物氯吡格雷的一种重要中间体。cn103509035、wo2011012961、cn102320986、cn107523594报道该中间体可由手性邻氯苯甘氨酸甲酯和噻吩乙醇的磺酸酯发生n-烷基化反应得到(路线一)，此方法虽然可以使用手性的邻氯苯甘氨酸作为起始原料，但烷基化步骤需要使用碱作为缚酸剂，这会导致手性氨基酸位置的消旋，影响最终产品的质量。
3、
4、路线一
5、cn103450005报道该中间体也可由2-溴-(2-氯)苯乙酸甲酯和噻吩乙胺先进行烷基化反应再经手性拆分得到(路线二)，此方法需要后期拆分会造成至少一半物料浪费，导致成本过高。
6、>
7、路线
8、cn104370935报道该中间体亦可由手性邻氯苯甘氨酸甲酯和噻吩乙醛发生还原胺化反应得到(路线三)，此方法所需原料噻吩乙醛价格过高容易变质，硼氢化钠等还原剂在使用和贮存过程中存在安全隐患。
9、
10、路线三
技术实现思路
1、本专利技术解决的技术问题：提供一种氯吡格雷中间体(s)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，以解决上述现有技术的不足。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：
3、一种氯吡格雷中间体(s)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
4、1)将(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯与苯甲醛混合反应直至完全；
5、2)向步骤1)体系中加入反应溶剂，再加入2-(2-溴乙基)噻吩，升温；
6、3)将步骤2)体系冷却至室温，加水搅拌反应直至水解完全，调节体系ph值为8～9，将产物萃出再溶于醇类溶剂中；
7、4)向步骤3)所得醇溶液中加入氯化氢水溶液或氯化氢有机溶液，得到(s)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐，并用溶剂进行精制。
8、反应式如下：
9、
10、所述步骤1)在无溶剂条件下进行，反应温度为25～35℃。
11、所述步骤1)的(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯与苯甲醛的摩尔比为1：1。
12、所述步骤2)在有机溶剂中进行，所用的有机溶剂为n-甲基吡咯烷酮、n，n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲苯、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜的一种或多种。
13、所述步骤2)所用有机溶剂加入体积为(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯质量的3～5倍，2-(2-溴乙基)噻吩加入摩尔量为(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯摩尔量的1.0～1.1倍。
14、所述步骤2)的加热温度为120～130℃，反应时间为10～12h。
15、所述步骤3)调节体系ph所用试剂为氨水、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的一种。
16、所述步骤3)醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
17、所述步骤4)氯化氢有机溶液为氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢1，4-二氧六环溶液中的一种。
18、所述步骤4)精制所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水中的一种或多种。
19、与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：
20、本专利技术提供了一种“一锅法”制备氯吡格雷中间体(s)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的方法，具有工艺简单、操作方便、周期缩短、安全环保、无需拆分、产物不消旋等优点，适合大规模的工业化生产。
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1.一种氯吡格雷中间体(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：
2.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤1)在无溶剂条件下进行，反应温度为25～35℃。
3.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤1)的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与苯甲醛的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤2)在有机溶剂中进行，所用的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤2)所用有机溶剂加入体积为(
6.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤2)的加热温度为120～130℃，反应时间为10～12h。
7.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤3)调节体系pH所用试剂为氨水、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的一种。
8.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤3)醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
9.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤4)氯化氢有机溶液为氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢1，4-二氧六环溶液中的一种。
10.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤4)精制所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水中的一种或多种。
...【技术特征摘要】
1.一种氯吡格雷中间体(s)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：
2.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体(s)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤1)在无溶剂条件下进行，反应温度为25～35℃。
3.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体(s)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤1)的(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯与苯甲醛的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体(s)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤2)在有机溶剂中进行，所用的有机溶剂为n-甲基吡咯烷酮、n，n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲苯、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的氯吡格雷中间体(s)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤2)所用有机溶剂加入体积为(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯质量的3～5倍，2-(2-溴乙基)噻吩加入摩尔量为(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯摩尔量的1.0～1.1...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡凯文，师诗，何秋，张敏，蒋亚，徐达，张凯华，
申请(专利权)人：江苏联环药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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