【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种氯吡格雷手性中间体及其酶催化转化方法。
技术介绍
1、氯吡格雷作为血小板聚集的抑制剂，主要用于近期心肌梗死患者、近期缺血性卒中患者或确诊外周动脉性疾病的患者及急性冠脉综合征的患者，也是急性冠脉综合征治疗中具有不可替代的基础用药。氯吡格雷生产中的手性原料(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯一般通过外消旋邻氯苯甘氨酸先甲酯化，后通过l-(+)酒石酸进行拆分，得到单一构型的光学活性异构体，使用苯甲醛作为催化剂来提高反应速率，促进动力学拆分的有效进行，但该方法存在操作费时、反应温度高、溶剂用量大等问题。
2、生物酶作为一种高效的催化剂，在手性中间体的合成上得到了很好应用。在中国专利cn101864464a中，利用固定化的青霉素g酰化酶(penicillin g acylase，pga)，把消旋体n-苯乙酰-(r,s)-邻氯苯甘氨酸选择性水解为(s)-邻氯苯甘氨酸，后利用甲酯化反应制得(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯，而(r)-n-苯乙酰-邻氯苯甘氨酸构型保持不变，经消旋化后可继续用改性酶进行拆分。该方法表明酶作为一种绿色环保的催化剂，为手性氯吡格雷中间体的制备提供了一种工艺简单、成本低的方法，但该方法需要先对氨基进行酰基化，增加了反应过程。在中国专利cn104293875a中，采用固定化青霉素g酰化酶，直接与外消旋2-氯苯甘氨酸甲酯作用，制备(s)-2-氯苯甘氨酸，避免了反应性基团的保护与去保护，但该方法将邻氯苯甘氨酸甲酯去甲酯化，而氯吡格雷合成中需要使用的中间体为酯化产物，存在后续再甲酯化步骤，增加了操作环
技术实现思路
1、针对现有方法的不足，本专利技术提供一种氯吡格雷手性中间体及其酶催化转化方法。
2、为实现上述目的，本专利技术提供一种氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，使用外消旋邻氯苯甘氨酸甲酯作为起始原料，利用皮克林乳液界面酶催化反应，绿色高效制备(s)-2-氯苯甘氨酸甲酯单一对映异构体，在温和的条件下实现了对映异构体的直接转化，提高了外消旋体的利用率，得到的s-型异构体的对映体过量值高。
3、一种氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，包括如下步骤：
4、s1、利用亲水性硅烷和疏水性硅烷对纳米二氧化硅颗粒进行改性，得到改性二氧化硅纳米颗粒；
5、s2、将步骤s1得到的改性纳米二氧化硅颗粒作为稳定剂，将(r,s)-邻氯苯甘氨酸甲酯溶解在溶剂中作为油相，以含蛋白酶的缓冲溶液作为水相，通过均质机进行乳化，得到皮克林乳液酶催化反应体系；
6、s3、将步骤s2得到的反应体系放在恒温摇床上反应，反应完毕后，离心破乳，分离得到油水两相，将油相浓缩结晶，得到(s)-2-氯苯甘氨酸甲酯。
7、优选地，步骤s1所述亲水性硅烷为3-氨基丙基三甲氧基硅烷。
8、优选地，步骤s1所述疏水性硅烷为正辛基三甲氧基硅烷、正癸基三甲氧基硅烷和十二烷基三甲氧基硅烷中一种或几种。
9、优选地，步骤s1所述亲水性硅烷与疏水性硅烷的物质的量之比为1:1～4。
10、优选地，步骤s2所述(r,s)-邻氯苯甘氨酸甲酯：蛋白酶：改性纳米二氧化硅颗粒的质量比为1：0.1～2：0.2～1。
11、优选地，步骤s2所述溶剂为甲苯或正庚烷，所述(r,s)-邻氯苯甘氨酸甲酯在油相中的质量浓度为0.05～0.2g/ml。
12、优选地，步骤s2所述缓冲溶液为tris-hcl，ph为7.0-9.0，所述蛋白酶在缓冲溶液中的浓度为0.005～0.15g/ml。
13、优选地，步骤s2所述蛋白酶为地衣芽胞杆菌蛋白酶、米曲霉蛋白酶、黑曲霉蛋白酶、枯草芽孢杆菌蛋白酶和多黏芽孢杆菌蛋白酶中一种或几种。
14、优选地，步骤s3所述反应温度为25～40℃，反应时间为12～36h。
15、一种上述转化方法合成的(s)-2-氯苯甘氨酸甲酯。
16、本专利技术氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法反应方程式如下：
17、
18、本专利技术的积极有益效果：
19、1.本专利技术皮克林乳液酶催化反应体系具有界面面积大、传质速率快特点，为酶催化转化r-型邻氯苯甘氨酸甲酯提供了合适的条件，避免了繁琐的基团保护和脱保护步骤，尤为重要的是避免了酯水解产物邻氯苯甘氨酸的生成，在温和的条件下实现了对映异构体的直接转化，提高了外消旋体的利用率，得到的s-型异构体的对映体过量值高达87.3％。
20、2.本专利技术采用的皮克林乳液界面酶催化直接转化方法，不需要采用固定化的酶，大大缩减了反应过程，采用游离态酶提高了反应效率，降低了成本，反应结束后，经过分离后的酶和纳米颗粒能够多次重复利用，且不影响转化效率。
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1.一种氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，其特征在于，步骤S1所述亲水性硅烷为3-氨基丙基三甲氧基硅烷。
3.根据权利要求1所述的氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，其特征在于，步骤S1所述疏水性硅烷为正辛基三甲氧基硅烷、正癸基三甲氧基硅烷和十二烷基三甲氧基硅烷中一种或几种。
4.根据权利要求1所述的氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，其特征在于，步骤S1所述亲水性硅烷与疏水性硅烷的物质的量之比为1:1～4。
5.根据权利要求1所述的氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，其特征在于，步骤S2所述(R,S)-邻氯苯甘氨酸甲酯：蛋白酶：改性纳米二氧化硅颗粒的质量比为1：0.1～2：0.2～1。
6.根据权利要求1所述的氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，其特征在于，步骤S2所述溶剂为甲苯或正庚烷，所述(R,S)-邻氯苯甘氨酸甲酯在油相中的质量浓度为0.05～0.2g/mL。
7.根据权利要求1所述的氯吡格雷手性中间体的酶催化转
8.根据权利要求1所述的氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，其特征在于，步骤S2所述蛋白酶为地衣芽胞杆菌蛋白酶、米曲霉蛋白酶、黑曲霉蛋白酶、枯草芽孢杆菌蛋白酶和多黏芽孢杆菌蛋白酶中一种或几种。
9.根据权利要求1所述的氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，其特征在于，步骤S3所述反应温度为25～40℃，反应时间为12～36h。
10.一种权利要求1～9任一项所述转化方法合成的(S)-2-氯苯甘氨酸甲酯。
...【技术特征摘要】
1.一种氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，其特征在于，步骤s1所述亲水性硅烷为3-氨基丙基三甲氧基硅烷。
3.根据权利要求1所述的氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，其特征在于，步骤s1所述疏水性硅烷为正辛基三甲氧基硅烷、正癸基三甲氧基硅烷和十二烷基三甲氧基硅烷中一种或几种。
4.根据权利要求1所述的氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，其特征在于，步骤s1所述亲水性硅烷与疏水性硅烷的物质的量之比为1:1～4。
5.根据权利要求1所述的氯吡格雷手性中间体的酶催化转化方法，其特征在于，步骤s2所述(r,s)-邻氯苯甘氨酸甲酯：蛋白酶：改性纳米二氧化硅颗粒的质量比为1：0.1～2：0.2～1。
6.根据权利要求1所述的氯吡格雷手性中间体的...
【专利技术属性】
技术研发人员：李荣强，游新雨，胡珍珠，丁亚龙，樊振，王俊臣，王辉，耿电光，叶晨毅，
申请(专利权)人：黄淮学院，
类型：发明
国别省市：
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