【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及免疫学、化学、生物医学工程领域，具体涉及一种对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统及其制备方法和应用。
技术介绍
1、妊娠期糖尿病(gdm)是妊娠期最常见的并发症之一，会导致妊娠期高血压、羊水过多、糖尿病酮症酸中毒、远期糖尿病风险增加、巨大儿、胎儿窘迫和胎死宫内、新生儿低血糖等风险。因此，妊娠期糖尿病的诊疗十分重要。
2、胎盘是母体和胎儿物质交换的唯一通道，90％的孕产期疾病与胎盘内免疫炎症等病理改变有关。但目前对孕期疾病，缺乏靶向胎盘的治疗药物。这是由于母体和胎儿无法耐受胎盘治疗药物潜在的毒副作用。绝大多数药物无法避免分布于母体胎儿产生潜在毒性，更无法实现仅分布于胎盘起效。目前应用的免疫抑制药物(如糖皮质激素、他克莫司等等)，均靶向全身的免疫细胞。如果在孕妇应用，除了抑制胎盘中的免疫细胞外，还会抑制全身的免疫细胞，产生全身的免疫抑制和毒性。目前没有上市的可用于胎盘功能异常所致疾病的免疫调控药物。
3、髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell,mdsc)是一群具有t细胞抑制等免疫抑制功能的未成熟、低分化细胞。mdscs是一群异质细胞,主要由骨髓造血干细胞和未成熟的骨髓细胞(imcs)组成。mdscs活化后通过表达超量氧化剂(ros和no)和大量的免疫抑制因子(如arg1和inos)，改造局部免疫微环境,抑制病灶中免疫细胞激活炎症反应。最新研究发现，mdsc在免疫相关疾病变化中居于早期、诱发性、主导地位，通过多种机制抑制免疫反应。mdsc功能的异常，往往
4、现有免疫调控药物体内应用时，普遍存在在病灶内外同时产生免疫调控作用，限制疗效、导致毒性的问题。免疫药物在病灶外的分布导致广泛的免疫毒性，这些免疫毒性限制了用药剂量的提升；也明显降低了药物在胎盘等病灶内的分布比例，降低了疗效。
5、因此，目前缺乏可有效避免对病灶外免疫细胞产生影响，进而对病灶内免疫微环境mdsc等免疫细胞进行特异性药物递送和功能调控的纳米载体系统。
技术实现思路
1、为了克服现有技术的缺点与不足，本专利技术的目的在于提供一种对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统，该药物递送系统可有效避免对病灶外免疫细胞产生影响，进而对病灶内免疫微环境mdsc等免疫细胞进行特异性药物递送和功能调控，使得胎盘疾病的有效免疫治疗成为可能。
2、本专利技术是通过以下技术方案实现的：
3、一种对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统，所述特定免疫细胞为髓源性抑制细胞mdsc，所述药物递送系统为双层囊泡结构，包括内层囊泡和外层囊泡，所述内层囊泡是由两嵌段聚合物pei-b-pla或pei-b-pla自组装而成的聚合物囊泡，内层囊泡外壁带正电且负载免疫调控arginase-1的治疗基因，内层囊泡表面以靶向mdsc细胞表面标志物的抗体修饰，内层囊泡内负载双胍类治疗药物；所述外层囊泡是由靶向崩解的血管紧张素转换酶底物多肽-peg修饰的类脂质体囊泡。
4、优选地，所述双胍类药物为二甲双胍或苯乙双胍，所述治疗基因为arginase-1的sirna。
5、双胍类药物作为代谢调控剂，可以作用于线粒体呼吸链复合体ⅰ，抑制氧化磷酸化(oxphos)途径，实现免疫细胞的功能调控。双胍类药物也通过c-分泌酶亚基pen2靶向溶酶体ampk通路，广泛参与多种细胞信号传导过程，并增强人类p38/pmk-1介导的先天免疫反应。也有研究发现，双胍药物可以激活人体的免疫细胞，这种效应在树突状细胞中尤其明显，二甲双胍促进了免疫细胞的新陈代谢，让它们变得更活跃，进而增强它们对癌细胞的免疫反应。这一发现有助于开发基于二甲双胍联合作用和激活免疫系统机制的免疫疗法。另外，最新研究也证明双胍类药物可以适用于人体内mdsc功能调控。二甲双胍通过增强ampk磷酸化和诱导dach1表达，抑制escc细胞和肿瘤异种移植物中cxcl1的分泌，从而导致nf-κb抑制并抑制mdsc活力和趋化。说明以代谢调控为主要功能的双胍类药物具有成为体内mdsc治疗靶向药物的潜力。
6、arginase-1是mdsc的重要代谢调控因子。mdscs通过多种途径和机制发挥免疫抑制功能，主要通过表达arginase-1(arg-1)并产生ros等抑制其他淋巴细胞，还可以诱导treg产生间接抑制机体免疫应答。arg-1小分子抑制剂可降低inos和cox-2水平，调节mdsc的免疫抑制功能。在临床前模型中，arg-1抑制剂(cb-1158)减少tme中mdsc的募集，增加肿瘤浸润性t细胞和nk细胞，实现确切的免疫调控。因此，arginase-1是mdsc的潜在代谢调控和免疫治疗靶点。同时，arginase-1和双胍类药物已被证实具有联合免疫治疗的作用。双胍类药物可以通过ampk通路，与arginase-1协同影响hif-1α、p-akt和p-mtor水平影响免疫细胞功能。因此在本专利技术以双胍类药物与arginase-1进行联合治疗。
7、优选地，所述靶向mdsc细胞表面标志物的抗体为cd15。
8、优选地，所述血管紧张素转换酶底物多肽为n-acetyl-ser-asp-lys-pro。
9、进一步优选地，所述内层囊泡和外层囊泡还包括分子影像造影剂，可以对mdsc调控药物体内分布的进行影像学示踪。所述分子影像造影剂包括mri t1造影剂、mri t2造影剂或近红外荧光造影剂，具体优选为钆贝葡胺、钆塞酸二钠或钆喷酸葡胺。
10、优选地，所述药物递送系统的平均总粒径为220-300nm。
11、本专利技术还提供了上述对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统的制备方法，包括以下步骤：
12、s1、合成pei-b-pla或pei-b-pla聚合物；
13、s2、采用双乳化法制备负载治疗药物的内层囊泡；
14、s3、将靶向mdsc细胞表面标志物的抗体链接到内层囊泡，制备得到抗体修饰的内层囊泡；
15、s4、将s2制备得到的内层囊泡或s3制备得到的抗体修饰的内层囊泡与治疗基因通过静电作用复合制备得到负载治疗药物和/或治疗基因的内层囊泡；
16、s5、制备酶底物多肽-peg；
17、s6、将血管紧张素转换酶底物多肽-peg、磷脂和胆固醇制备得到酶底物多肽-peg修饰的类脂质体；
18、s7、将s4中负载治疗药物和/或治疗基因的内层囊泡与s6中酶底物多肽-peg修饰的类脂质体组装制备得到对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统。
19、本专利技术还提供了上述对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统在制备调控胎盘mdsc细胞功能失调本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统，其特征在于，所述特定免疫细胞为髓源性抑制细胞MDSC，所述药物递送系统为双层囊泡结构，包括内层囊泡和外层囊泡，所述内层囊泡是由两嵌段聚合物PEI-b-PLA或PEI-b-PLA自组装而成的聚合物囊泡，内层囊泡外壁带正电且负载免疫调控Arginase-1的治疗基因，内层囊泡表面以靶向MDSC细胞表面标志物的抗体修饰，内层囊泡内负载双胍类治疗药物；所述外层囊泡是由靶向崩解的血管紧张素转换酶底物多肽-PEG修饰的类脂质体囊泡。
2.根据权利要求1所述的对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统，其特征在于，所述靶向MDSC细胞表面标志物的抗体为CD15。
4.根据权利要求1所述的对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统，其特征在于，所述血管紧张素转换酶底物多肽为N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro。
5.根据权利要求1所述的对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统，其特征在于，所述内层囊泡和外层囊泡还
6.根据权利要求5所述的对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统，其特征在于，所述分子影像造影剂包括MRI T1造影剂、MRI T2造影剂或近红外荧光造影剂，优选为钆贝葡胺、钆塞酸二钠或钆喷酸葡胺。
7.根据权利要求1所述的对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统，其特征在于，所述药物递送系统的平均总粒径为220-300nm。
8.权利要求1-7任一项所述的对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
9.权利要求1-7任一项所述的对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统在制备调控胎盘MDSC细胞功能失调疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述胎盘MDSC细胞功能失调疾病为妊娠期糖尿病。
...【技术特征摘要】
1.一种对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统，其特征在于，所述特定免疫细胞为髓源性抑制细胞mdsc，所述药物递送系统为双层囊泡结构，包括内层囊泡和外层囊泡，所述内层囊泡是由两嵌段聚合物pei-b-pla或pei-b-pla自组装而成的聚合物囊泡，内层囊泡外壁带正电且负载免疫调控arginase-1的治疗基因，内层囊泡表面以靶向mdsc细胞表面标志物的抗体修饰，内层囊泡内负载双胍类治疗药物；所述外层囊泡是由靶向崩解的血管紧张素转换酶底物多肽-peg修饰的类脂质体囊泡。
2.根据权利要求1所述的对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统，其特征在于，所述靶向mdsc细胞表面标志物的抗体为cd15。
4.根据权利要求1所述的对特定免疫细胞进行代谢调控的药物递送系统，其特征在于，所述血管紧张素转换酶底物多肽为n-acetyl-ser-asp-ly...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭宇，沈顺利，王伟伟，杨佳丽，丁元，
申请(专利权)人：中山大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：
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