用于向使用环境中持续/延迟释放治疗活性成分的药物组合物,所述药物组合物包含具有弱酸性而且在水性环境中溶解度有限的含有治疗活性成分的片芯组合物,所述治疗活性成分与例如能通过改变芯内微环境pH而改善片芯中所述成分的溶解度的试剂直接接触,且用控释膜包裹所述片芯,所述控制膜含有半透膜成膜聚合物、渗透膜成膜聚合物和至少一种能调整聚合物成膜特性的增塑剂。(*该技术在2022年保护过期,可自由使用*)
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及持续/延迟释放治疗活性成分的药物组合物。本专利技术涉及向使用环境中持续释放治疗活性成分的新颖、有用的药物组合物。更特别地,本专利技术涉及根据渗透压原理、扩散原理或两者共同作用的原理而发挥作用的口服药物组合物。本专利技术的药物组合物包含含有治疗活性成分、溶解度调节剂、渗透剂(osmagent)和其它常规赋形剂的片芯。片芯用含有半透膜成膜聚合物和渗透膜成膜聚合物制备的控释膜壁包衣。本专利技术的治疗活性成分为弱酸性,并且在水性环境中的溶解度有限。存在于片芯中且与治疗活性成分直接接触的溶解度调节剂,能够例如通过改变微环境的pH而改善片芯中所述成分的溶解度。这些试剂通过将微环境的pH提高至治疗活性成分的pKa之上,来改善药物组合物中治疗活性成分的溶解度,从而改善其从药物组合物中释放的曲线。从而,根据溶解度调节剂改变微环境pH的能力,通过正确选择溶解度调节剂,可以调节和控制治疗活性成分的释放曲线。因此,药物组合物中治疗活性成分的释放与其自身固有的水溶解度和周围的使用环境无关。本专利技术中,通过使用碱化剂和/或缓冲剂,来调节弱酸性治疗活性成分的溶解度,所述碱化剂和/或缓冲剂与所述治疗活性成分直接接触,并能将芯内微环境的pH提高至治疗活性成分的pKa之上,从而改善其溶解度。
技术介绍
在现有技术中,向使用环境延迟释放药物的药物组合物是广为人知的。可参考专利号为3,845,770和3,916,889的美国专利,其中半透壁包裹可渗透的活性药芯。壁可以透水,但基本不能透过药芯成分。这些片剂是通过使例如胃或肠中的液体透过膜并溶解活性成分,使活性成分经膜中通道被释放而发挥作用的。通常,这些药物组合物能够非常有效地释放可溶于水性液体的药物,还能够在液体中形成经壁的渗透压梯度。然而,以有意义和有益的速率释放在水性液体中溶解度有限的药物是困难的。也可参考专利号为4,111,202的美国专利,其中通过制备有两个隔室的药物组合物,来改善包括在水性液体中不溶的药物在内的那些药物的释放动力学。可以从静止状态变化到膨胀状态的内膜分开了药物隔室和渗透隔室。通过半透壁将水性液体吸入较低的渗透隔室,从而产生导致所述隔室体积增加的溶液,并作为施加于膜的驱动力。这种力量导致系统中紧靠药物隔室的膜膨胀,并且相应地减少药物隔室的体积,藉此经膜中通道释放药物。尽管该组合物成功地达到其使用目的,而且能释放不同溶解度的试剂,但是制作并在渗透系统的隔室中放置可移动膜所需要的制备步骤和费用会限制其使用。专利号为4,327,725的美国专利描述了渗透性药物组合物,其中半透壁包裹药物隔室,该药物隔室含有在水性液体和生物液体中不溶至易溶的药物,以及可膨胀水凝胶。在操作过程中,在系统吸入的外部液体存在的情况下水凝胶发生膨胀,同时药物通过壁中的通道被释放出去。这种系统能够成功地达到其使用目的,但是由于水凝胶缺乏吸收最大自我膨胀所需的足量液体的能力,因此该系统的使用会受到限制,其中所述的吸收能力用于释放系统中全部药物。专利号为4,612,008的美国专利描述了一种渗透性药物组合物,其中半透壁包裹隔室,该隔室包含含有药物和渗透剂的第一渗透组合物和含有不同的渗透剂和渗透聚合物的第二组合物。在操作过程中,含有渗透聚合物的较低隔室与水接触后膨胀,并通过壁中的通道释放药物隔室中的药物。该组合物能够令人满意地用于释放溶解度可变化的药物,但是其使用受到制备系统中两个隔室所需的制备步骤和费用的限制。上述讨论的所有药物组合物涉及单独的制备步骤,该步骤用于产生从中释放药物的贯通半透壁的孔或出口。专利号为4,326,525的美国专利公开了使用缓冲剂的渗透性药物组合物,其中缓冲剂与药物发生反应后产生具有与母体药物热力学性质不同的新化合物。该组合物也是依据半透膜技术并使用钻孔作为药物的出口。专利号为5,284,662的美国专利描述了用于释放微溶性药物的渗透性组合物。该组合物由水不溶性药物和溶胀剂组成。该组合物也是以膜壁技术为基础并使用钻孔作为药物的出口。专利号为4,755,180的美国专利描述了渗透性药物组合物;其中通过聚合的包裹缓冲剂组分和渗透剂来调节药物的溶解度。药物和释放调节剂分别用控释膜包衣,然后混和并压成片剂。片芯进一步用有钻孔的半透壁包衣。这种剂型适用于高水溶解度或低水溶解度的药物,其制备过程有多个步骤,而且溶解度的控制以及由此的药物释放主要依靠溶解度调节剂从包衣中的释放,而这本身受许多因素的影响,以致于不能以有意义和有益的速率释放药物。专利号为5,736,159的美国专利描述了用于控制性释放水不溶性药物的组合物。该组合物含有由水不溶性药物和可溶胀聚合物组成的芯。用没有预先形成任何药物释放孔的膜壁包衣所述的芯。当组合物与水接触时,芯内的聚合物溶胀,致使部分含水芯膨胀,并在膜上最薄弱的部位形成小孔。药物从片剂边缘的所述孔释放。这一设计可用于水不溶性药物的释放,而所述释放依赖于在膜的最薄弱部位形成孔,且根据膜的质量所述释放可有相当大的变化。而且,孔的大小也很难控制,这可能导致不同的药物释放情况。使用微孔膜向使用环境中控制释放药物的药物组合物也是现有技术。专利号为3,957,523的美国专利公开了一种壁中有pH敏感性致孔剂的药物组合物。当所述组合物在胃肠道中时,致孔剂部分或完全被胃肠液从膜上溶解,从而形成一种多孔膜。控制这些系统的释放是困难的,因为致孔剂的选择依赖于胃肠道中未知的酸、碱状态,这随之影响孔的形成和药物暴露于液体中的状况。J.Pharm.Sci.,第72卷,772-775页和专利号为4,244,941的美国专利中公开了如聚氯乙烯的基本上不透水的聚合物中致孔剂的用途。组合物经包衣中的孔通过简单扩散来释放芯内成分,而这会受到环境的影响。专利号为2,928,770的美国专利公开了类似的药物组合物,其中包裹药物的外层由孔中充满软腊的多孔材料组成,据称所述软腊能在胃肠道中被液体除去。因为使用所述组合物需要位于原位的孔的形成,而这受不可控制的外部条件而非组合物所支配,所以不能依靠控制性释放来使用所述组合物。专利号为4,256,108、4,160,452和4,200,098的美国专利公开了至少两个壁层的仅一层中有致孔剂的一些药物组合物。所述组合物包含用于释放芯内成分的贯串半透性包衣的孔。专利号为4,880,631和4,968,507的美国专利公开了用受控多孔壁包衣的一些渗透性组合物。上述专利描述的组合物包括含pH不敏感的水溶性添加剂的壁,所述水溶性添加剂与水性液体接触后浸入周围环境中,并留下微孔膜。虽然这类组合物很适于释放溶解度高的药物,但是对于释放水溶性差的药物的用途有限。专利号为4,946,686和4,994,273的美国专利描述了一些可控多孔性、溶解度调节性药物组合物,所述组合物用于释放高水溶解度或低水溶解度的药物。所述组合物包括受控释放的溶解度调节剂,该溶解度调节剂可以是表面活性剂或复合试剂,而且其或被控释膜包裹或分散于基质中。然而,溶解度的控制和由此产生的这些组合物中药物的释放主要依赖于溶解度调节剂从包衣或基质中的释放,而这本身可以受许多因素的影响,因而药物也许不能以有意义和有益的速率释放。而且,这些组合物很适于酸碱性不明显的药物的释放。专利号为5,612,059和5,698,本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种持续释放治疗活性成分的药物组合物,该药物组合物包含被控释膜包裹的片芯,该片芯包含:(i)水性液体中溶解度有限的、pKa为2.5至7.5的弱酸性治疗活性成分,(ii)与所述治疗活性成分直接接触的碱化剂或缓冲剂化合物, (iii)溶于水并能与外部液体形成经控释膜的渗透压梯度的有效渗透性溶质,和(iv)选择性地含有一种或一种以上药学上可接受的赋形剂和聚合物,所述控释膜包含:(i)不溶于水,但能部分透过水性液体,且基本不能透过芯内组分 的半透膜成膜聚合物;(ii)溶于水,能透过水性液体和至少一种芯内组分的渗透膜成膜聚合物;和(iii)至少一种占干聚合物总重量为2重量%至60重量%的增塑剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员:桑贾伊加尔,拉詹库马尔维尔马,查曼拉尔考尔,
申请(专利权)人:科学和工业研究委员会,
类型:发明
国别省市:IN[印度]
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