【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种4-甲基咪唑的精制方法及其制得的4-甲基咪唑盐酸盐晶体，尤其涉及一种适于工业化的4-甲基咪唑的精制方法及其制得的质量可靠的4-甲基咪唑盐酸盐晶体。
技术介绍
1、4-甲基咪唑是胃药西咪替丁(cimetidine)的重要合成中间体，其质量对于西咪替丁原料药和制剂的质量和安全有着重要影响。4-乙基咪唑是4-甲基咪唑中的常见杂质，由于两者结构与性质相近，4-乙基咪唑也是4-甲基咪唑中最难去除的杂质，并且会随着合成工序传导至西咪替丁原料药和制剂中。此外，4-甲基咪唑还可作为农用化学品、环氧树脂固化剂、金属防蚀剂等，应用较为广泛，其质量也会影响其他方面的应用性能。目前，尚无能够有效去除4-甲基咪唑中4-乙基咪唑的方法。
2、
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术旨在提供一种能够有效去除4-甲基咪唑中的4-乙基咪唑杂质的精制方法及其制得的4-甲基咪唑盐酸盐晶体。
2、技术方案：本专利技术所述的4-甲基咪唑的精制方法包含以下步骤：
3、(1)在反应溶剂中将4-甲基咪唑与含氯化氢的试剂成盐，去除反应溶剂；
4、(2)将步骤(1)得到的产物在丙酮中析晶，然后进行后处理完成精制，即得去除4-乙基咪唑的4-甲基咪唑盐酸盐。
5、优选，步骤(1)所述的4-甲基咪唑中，4-乙基咪唑的含量不超过2％。
6、进一步优选，所述的4-甲基咪唑中，4-乙基咪唑的含量不超过1％。
7、更进一步优选，所述的4-甲基
8、又进一步优选，4-乙基咪唑的含量不超过0.3％。
9、优选，步骤(2)所述的4-甲基咪唑盐酸盐中，4-乙基咪唑的含量不超过0.1％。
10、进一步优选，所述的4-甲基咪唑盐酸盐中，4-乙基咪唑的含量不超过0.08％。
11、更进一步优选，所述的4-甲基咪唑盐酸盐中，4-乙基咪唑的含量不超过0.05％。
12、又进一步优选，所述的4-甲基咪唑盐酸盐中，4-乙基咪唑的含量不超过0.03％。
13、室温下4-甲基咪唑为固体，4-乙基咪唑为液体，4-乙基咪唑会吸附在4-甲基咪唑的固体上，采用不同溶剂进行重结晶对4-乙基咪唑均无去除效果。本专利技术采用将4-甲基咪唑与特定的酸成盐进行精制，具有较好的杂质去除率，同时在特定的溶剂中才能形成性状良好的固体形态。通过本专利技术的精制方法可以有效去除4-甲基咪唑中的4-乙基咪唑杂质，可将其从0.24％降至0.03％，从而达到低于0.1％的质量控制限度。
14、优选，步骤(1)中所述的反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、丙酮的一种或多种溶剂。
15、进一步优选，所述的反应溶剂与4-甲基咪唑的质量比为2:1。
16、优选，步骤(1)中所述的含氯化氢的试剂选自盐酸、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢甲醇溶液的一种或多种。
17、进一步优选，所述的含氯化氢的试剂选自盐酸或氯化氢乙醇溶液。
18、更进一步优选，所述的含氯化氢的试剂中，氯化氢的质量浓度为15％～38％。
19、又进一步优选，所述的含氯化氢的试剂选自浓盐酸或30％质量浓度的氯化氢乙醇溶液。
20、优选，步骤(1)中所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为(0.9～2):1。
21、进一步优选，所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为(1.2～1.6):1。
22、更进一步优选，所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为1.5:1。
23、优选，步骤(1)的成盐反应在反应釜或微通道反应器内进行。
24、优选，步骤(2)中所述丙酮的体积为4-甲基咪唑重量的2～5倍。
25、进一步优选，所述丙酮的体积为4-甲基咪唑重量的3倍。
26、优选，所述的丙酮一次性全部加入或分步加入步骤(1)得到的产物中。
27、进一步优选，当丙酮分步加入步骤(1)得到的产物中时，所述分步加入的方法为在步骤(1)得到的产物中先加入总体积25％的丙酮，继续脱除溶剂，然后加入余量的丙酮。
28、更进一步优选，当丙酮的体积为4-甲基咪唑重量的5倍时，采用分步加入丙酮的方法。
29、进一步优选，当丙酮的体积为4-甲基咪唑重量的2～5倍时，采用一次性全部加入丙酮的方法。
30、优选，当所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为1.5:1时，步骤(2)中所述丙酮的体积为4-甲基咪唑重量的2～5倍。
31、进一步优选，当所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为1.5:1时，所述的丙酮一次性全部加入或分步加入步骤(1)得到的产物中。
32、更进一步优选，当丙酮的体积为4-甲基咪唑重量的5倍时，采用分步加入丙酮的方法。
33、又进一步优选，当丙酮分步加入步骤(1)得到的产物中时，所述分步加入的方法为在步骤(1)得到的产物中先加入总体积25％的丙酮，继续脱除溶剂，然后加入余量的丙酮。
34、更进一步优选，当丙酮的体积为4-甲基咪唑重量的2～5倍时，采用一次性全部加入丙酮的方法。
35、进一步优选，当所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为1.5:1时，步骤(1)中所述的含氯化氢的试剂选自盐酸或氯化氢乙醇溶液。
36、进一步优选，当所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为1.5:1时，步骤(1)中所述的反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、丙酮的一种或多种溶剂。
37、优选，当所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为0.9:1时，步骤(2)中所述丙酮的体积为4-甲基咪唑重量的3倍。
38、进一步优选，当所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为0.9:1时，所述的丙酮采用一次性全部加入丙酮的方法。
39、进一步优选，当所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为0.9:1时，所述的反应溶剂为水。
40、优选，当所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为2:1时，步骤(2)中所述丙酮的体积为4-甲基咪唑重量的3倍。
41、进一步优选，当所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为2:1时，所述的丙酮采用一次性全部加入丙酮的方法。
42、进一步优选，当所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为2:1时，所述的反应溶剂为水。
43、优选，丙酮通过滴加、喷洒或雾化喷射加至步骤(1)得到的产物中。
44、进一步优选，丙酮通过滴加加至步骤(1)得到的产物中。
45、更进一步优选，丙酮通过重力驱动或泵驱动滴加至步骤(1)得到的产物中。
46、优选，步骤(2)中所述析晶的温度为-10～0℃。
47、进一步优选，所述析晶的温度为-5～0℃。
48、更进一步优选，所述的析本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种4-甲基咪唑的精制方法，其特征在于，包含以下步骤：
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、丙酮的一种或多种溶剂。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述的含氯化氢的试剂选自盐酸、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢甲醇溶液的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为(0.9～2):1。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)中所述丙酮的体积为4-甲基咪唑重量的2～5倍。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)中所述析晶的温度为-10～0℃。
7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应溶剂的去除温度为40～60℃。
8.一种4-甲基咪唑盐酸盐晶体，其特征在于，以2θ±0.2°计，在17.86°、21.77°、23.26°、23.76°、24.57°、25.9
9.根据权利要求8所述的4-甲基咪唑盐酸盐晶体，其特征在于，在115.6±3℃处有吸热峰。
10.根据权利要求8所述的4-甲基咪唑盐酸盐晶体，其特征在于，在150℃前失重为3.0％±0.5％。
...【技术特征摘要】
1.一种4-甲基咪唑的精制方法，其特征在于，包含以下步骤：
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、丙酮的一种或多种溶剂。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述的含氯化氢的试剂选自盐酸、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢甲醇溶液的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述含氯化氢的试剂与4-甲基咪唑的摩尔比为(0.9～2):1。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)中所述丙酮的体积为4-甲基咪唑重量的2～5倍。
6.根据权利要求1所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：葛书旺，李宝成，王怀秋，李令超，付明伟，
申请(专利权)人：江苏正济药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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