【技术实现步骤摘要】
本公开涉及医药和生物。具体而言，本公开涉及一类作为核蛋白hnrnpa2b1(即异质性细胞核核糖蛋白a2b1，heterogeneous nuclear ribonucleoproteina2b1)激动剂的化合物，包含所述化合物的产品及其在预防或治疗与感染相关的疾病或征状、控制感染导致损伤中的效应、作用机制、实施方法和用途。
技术介绍
1、感染，尤其是病毒感染，是一种危害极大的临床常见疾病。人们最初对于机体抗病毒感染的分子机制并不完全了解，随着一类细胞因子——干扰素的发现，机体针对病毒感染所产生的天然免疫细胞和继发的获得性免疫细胞和及其作用的分子生物学基础逐步得到了认识。
2、干扰素(interferon，ifn)是一类具有强大抗病毒功能的细胞因子家族的总称。1957年，alick isaacs和jean lindenmann教授在研究流感病毒感染鸡胚的过程中发现了一种成分，这种成分能显著地阻止流感病毒的增殖，他们将这种成分命名为干扰素(isaacs，a.等，proc r soc lond b biol sci.1957；927:258-267.)。此后，干扰素家族的细胞因子被陆续发现具有十分广谱且有效的抗病毒效应。目前，干扰素已被广泛应用于临床上防御病毒感染及治疗病毒感染引起的各种疾病。
3、i型干扰素(ifn-i)在感染病毒、细菌、寄生虫和真菌期间直接或间接通过诱导其他介质对先天性和适应性免疫细胞发挥激活和调控作用，是宿主防御病毒等病原微生物的核心细胞因子，作用非常重要。在受感染细胞和邻近细胞中，i型干
4、天然免疫受体识别病原体相关的分子模式(pathogen-associated molecularpatterns，pamps)或者损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns，damps)后诱导i型干扰素和炎症因子等细胞因子产生，启动天然免疫反应。在这些pamps和damps中，病原体来源以及自身来源的核酸是一类至关重要的配体。因此，针对这些天然免疫识别受体的激动剂成为治疗感染性疾病的重要手段。
5、核酸的天然免疫识别受体包括rna识别受体、dna识别受体。根据细胞内定位的不同，dna识别受体主要分为胞质内及胞核内dna识别受体。细胞质中的主要dna识别受体是环gmp-amp合成酶(cyclic gmp-amp synthase，cgas)，它识别胞浆中的dna后，会诱导干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes，sting)激活，进一步招募和激活tank-结合激酶(tank-binding kinase 1，tbk1)和干扰素调节因子3(interferon-regulatoryfactor 3，irf3)，启动i型干扰素产生。除此之外，tlr9识别包含未甲基化cpg基序的单链dna，aim2(absent in melanoma-2，aim2)也可以识别胞浆中的病原体来源的dna，促进炎症小体的形成，炎症因子il-1β的成熟和释放。
6、已有研究发现了许多能够识别病毒dna并诱导ifn-α/β产生的蛋白质，如rna聚合酶iii、ifi16、dai、lrrfip1、lsm14a、mre11、dna-pk、hmgbs、ddx41和环状gmp-amp(cgamp)合酶(cgas)(goubau，d.等；immunity，2013；38,855-869.)。这些ppr识别病毒后，通过激发宿主内的免疫应答信号通路，诱导产生大量的i型干扰素，从而迅速的建立起机体抗感染的第一道防线，抵御病原体的感染。然而，只有细胞质内的cgas和dna-pk经小鼠体内实验证实为dna识别受体。还有几种蛋白质参与dna病毒诱导的炎症反应，包括aim2、ifi16、rad50和sox2。因此，关于核内dna识别的研究亟待深入，以全面且清晰地理解抗dna病毒的天然免疫应答，尤其是寻找将核内外源dna识别与核外天然免疫信号传导激活关联起来的机制。
7、异质性细胞核核糖蛋白a2b1(heterogeneous nuclear ribonucleoproteina2b1,hnrnp-a2b1)是近年来被新鉴定的细胞核内的dna识别受体，属于hnrnp家族。hnrnp-a2b1一方面能感知识别dna病毒(如hsv-1等)的核酸成分，并自活化形成同源二聚体，由去甲基化酶jmjd6介导发生去甲基化，从细胞核移位到胞质，进而激活tbk1-irf3信号通路，启动i型干扰素表达发挥抗病毒效应。另一方面，hnrnpa2b1作为rna结合蛋白也能促进cgas、ifi16和sting mrna上的m6a修饰、核质转移及翻译，从而确保i型干扰素的充分诱导表达以抵抗病毒的感染。
8、综上所述，开发靶向hnrnpa2b1的特异性激动剂在治疗感染性疾病方面具有巨大潜力。本领域迫切需要开发出一种可识别细胞核内病毒dna、启动干扰素产生、增强抗病毒效应、有效抵抗病毒感染、控制病毒感染引起损伤的免疫学活性物质。
技术实现思路
1、本公开中提供了具有式(i)所示结构的稠合环类化合物、其相关衍生物(例如其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐或其前体药物)，以及包含所述化合物或其相关衍生物的产品。本公开中还提供了所述化合物、衍生物以及产品在抗感染中的用途，并进一步提供它们在治疗或预防感染性疾病以及相关的疾病或征状中的用途。本公开的化合物、药物、药物组合物或试剂盒可用于有效抵抗感染、控制感染性疾病的发生。
2、在本公开的一些方面中，提供了式(i)所示的稠合环类化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，
3、
4、其中，l为-(ch2)n-，n为0-6的整数；
5、x为卤素；
6、r1为-nr4r5，其中r4、r5各自独立地为h或c1-6烷基；
7、r2和r3各自独立地为h或c1-6烷基；
8、或者r2和r3与它们所连接的n原子一起形成含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环烷基；
9、所述c1-6烷基和所述5-8元杂环烷基未被取代或者被选自下组的一个或多个取代基团所取代：羟基、氨基、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氨基、c3-6环烷基、c3-6环烷基c1-6烷基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烷基c1-6烷基、6-10本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示的稠合环类化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，
2.如权利要求1所述的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，
3.如权利要求1所述的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，
4.如权利要求1所述的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，
5.如权利要求1所述的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，所述化合物具有以下式(II)：
6.如权利要求1所述的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，所述化合物选自下组：
7.一种产品
8.如权利要求7所述的产品，其中：所述产品选自：药物组合物、药品、试剂盒或药盒；和/或
9.如权利要求1～6中任一项所述的化合物在制备用于诱导对象中I型干扰素产生的产品或用于预防和/或治疗的感染性疾病和/或与感染相关的疾病和/或征状的产品中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其中，所述对象是人或非人哺乳动物，例如非人灵长类动物(大猩猩、黑猩猩)、宠物(例如宠物猫、犬、豚鼠、兔、)、畜牧业动物(例如牛、马、驴、骡、骆驼、猪、羊、鸡、鸭、鹅、兔、鹿、貂、水獭、麝等)；和/或
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示的稠合环类化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，
2.如权利要求1所述的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，
3.如权利要求1所述的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，
4.如权利要求1所述的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，
5.如权利要求1所述的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，所述化合物具有以下式(ii)：
【专利技术属性】
技术研发人员：曹雪涛，
申请(专利权)人：中国医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：
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