【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、trop-2(ac:p09758)，也称为egp-1、t16、mr23、mr54，是一种i型跨膜蛋白，由肿瘤相关钙信号转导子2(tacstd2/m1s1/ga733-1)基因编码[fornaro，1995]，该基因是trop1/tacstd1/epcam基因的逆转录转座子[linnenbach，1993]。人trop-2的胞外结构域(ecd，残基27-274)包含富含半胱氨酸的n端区域，该区域含有ga733 1型基序(残基27-69)和甲状腺球蛋白1型结构域(残基70-148)，随后是不含半胱氨酸的c端结构域(残基149-274)[fornaro，1995]。单个跨膜螺旋将ecd连接到26个氨基酸(aa)的胞内尾部，该胞内尾部包含hike基序[ciccarelli，2000]和两个pkc磷酸化位点，所述位点位于ser303[basu，1995]和ser322[mori，2019]，并驱动下游ca2+、pkc和akt信号传导[guerra，2022；guerra，2016]。
2、trop-2诱导肿瘤和癌症干细胞生长[stoyanova，2012；trerotola，2013a，2013b]。trop-2的上调与胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肺癌和结直肠癌的预后不良有关[relli，2018；guerra，2021]，表明该分子在肿瘤进展中起着关键作用[trerotola，2013a，2013b]。
3、我们已经证明，trop-2在大多数人类肿瘤中都有表达[trerotola，2013a]。dna微
4、生长控制中的trop-2
5、在体外和体内都证明了trop-2在肿瘤发展中的直接作用。小鼠胸腺永生化细胞系mte 4-14和人卵巢肿瘤igrov-1中的从头trop-2表达或人结肠癌细胞系km12sm中的trop-2过表达导致完全转化和简单永生化细胞中的生长刺激[trerotola，2013a]，表明trop-2表达对于刺激肿瘤细胞的生长是必要和充分的。
6、在实验性肿瘤(裸鼠皮下注射293或l肿瘤细胞)中也得到了类似的结果[trerotola，2013a]。trop-2的表达被证明诱导有丝分裂活性、核多形性和多核巨细胞出现增加。肿瘤的发展与trop-2的表达水平成正比。
7、trop-2胞质尾部的缺失消除了trop-2依赖性的生长刺激，从而表明该区域在trop-2信号传导中起着关键作用[guerra，2013；guerra，2022]。尾部含有一个丝氨酸残基(s303)，其被pkc磷酸化[basu，1995]。s303诱变消除了生长刺激，表明trop-2的刺激活性是磷酸化依赖性的[guerra，2013；guerra，2022]。
8、对抗体阵列进行蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，确定了参与trop-2信号传导的下游分子[guerra，2013；guerra，2022]。跨膜酪氨酸激酶受体(pdgfr、met、ret、vegfr)、可溶性酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷酸酶、细胞周期和凋亡调节分子显示出trop-2诱导的表达修饰。蛋白质印迹分析验证了参考分子组和磷酸化位点的微阵列分析。所获得的结果表明，pkcα、fak和raf-1的trop-2依赖性激活，pten-akt-gsk3β-s6k通路的参与，erk、jnk和p38 mapk的调节，nf-b的诱导和凋亡因子p53和rb的调节。该模型的关键参与者(例如erk、细胞周期蛋白d1、nfkb)的调节被证明取决于完整的trop-2胞质尾部的存在。
9、trop-2在转移性扩散中的作用
10、转移性扩散是许多人类癌症死亡的主要原因。在许多情况下，结肠癌、乳腺癌和肺癌等常见肿瘤会在手术时产生转移。转移性肿瘤通常对目前可用的大多数疗法具有抗性[de vita，2001]。因此，更好地了解肿瘤扩散的分子机制对于更好地治疗晚期肿瘤疾病至关重要。鉴定肿瘤侵袭性和转移潜力的新标志物有助于在早期识别最具侵袭性的病例，并为新疗法提供新的靶点。
11、trop2是不同实验系统中转移细胞中唯一过表达的基因。对人类原发性癌症及其相应的转移物中trop-2表达的大规模分析表明，trop-2在结肠、胃、乳腺和卵巢肿瘤的转移中过表达[guerra，2021；trerotola，2021]。rna印迹和蛋白质印迹以及免疫组织化学分析证实了这一点。
12、使用hct116 u.5.5结肠癌细胞并通过用野生型或突变的trop-2转染km12sm结肠癌细胞系，证明了trop-2在转移扩散中的致病作用。然后，将转染的细胞注射到裸鼠的脾脏中，并评估转移潜力。trop-2的表达被证明诱导肝脏的转移扩散增加(90％的病例)。trop-2的表达还改变了生长模式、凋亡诱导、细胞形态、细胞复制率和转移维度[guerra，2021；trerotola，2021]。
13、trop-2在人类肿瘤和相应的转移物中的高频率和高表达水平使该分子成为过继免疫治疗的有吸引力的靶点。大多数抗trop-2单克隆抗体(mab)，其中mov16[alberti，1992]、car47a6.4.2[truong，2007]、162-46.2[alberti，1992]、pr1e11[ikeda，2015]、abt16[trerotola，2021]结合在d146-l274区域[ikeda，2015]中的一个并且相同的免疫显性表位[alberti，1992]。
14、疗效有限与难以管理的毒性严重影响了目前的抗trop-2靶向抗体治疗。在此背景下，下一代治疗策略的主要障碍仍然是trop-2在正常组织中的广泛表达[trerotola，2010]。我们发现，trop-2的激活以驱动肿瘤进展需要癌细胞中adam10的蛋白水解激活[trerotola，2021；guerra，2021]。重要的是，发现adam10对trop-2的裂解不会发生在正常组织中[trerotola，2021；guerra，2021]。
15、这为仅癌症trop-2靶向治疗策略提供了潜力。进行了结构/功能导向分析，以确定trop-2的裂解激活信号触发区域。然后，进行以可接近性为导向的激活位点识别，以靶向癌症暴露位点，以利用患者中这种独特的癌症脆弱性[kim，2022；alb本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.包含4F6抗Trop-2抗体和/或其缀合物的组合物，其用于治疗受试者中表达Trop-2的肿瘤，其中所述受试者通过抗肿瘤治疗而被免疫抑制，所述抗肿瘤治疗包括化学疗法和放射疗法。
2.用于根据权利要求1所述的用途的组合物，其中所述治疗在肿瘤去除之前进行。
3.用于根据权利要求1所述的用途的组合物，其中所述治疗在肿瘤去除之后进行。
4.用于根据权利要求1所述的用途的组合物，其中所述治疗与其他治疗干预联合进行。
5.用于根据权利要求4所述的用途的组合物，其中所述额外治疗干预是施用抗体-药物缀合物。
6.用于根据权利要求1-5中任一项所述的用途的组合物，其中所述4F6抗Trop-2抗体缀合物是放射性同位素结合的缀合物，例如β粒子发射体或α粒子发射体。
7.用于根据权利要求1-6中任一项所述的用途的组合物，其中所述肿瘤选自子宫内膜肿瘤、乳腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、胃肿瘤、肺肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、胰腺肿瘤、头颈部肿瘤、肾脏肿瘤、膀胱肿瘤和子宫颈肿瘤。
8.4F6抗Trop-2抗体，其与正电子发射体缀合用于
...【技术特征摘要】
1.包含4f6抗trop-2抗体和/或其缀合物的组合物，其用于治疗受试者中表达trop-2的肿瘤，其中所述受试者通过抗肿瘤治疗而被免疫抑制，所述抗肿瘤治疗包括化学疗法和放射疗法。
2.用于根据权利要求1所述的用途的组合物，其中所述治疗在肿瘤去除之前进行。
3.用于根据权利要求1所述的用途的组合物，其中所述治疗在肿瘤去除之后进行。
4.用于根据权利要求1所述的用途的组合物，其中所述治疗与其他治疗干预联合进行。
5.用于根据权利要求4所述的用途的组合物，其中所述额外治疗干预是施用抗体-药物缀合物。
【专利技术属性】
技术研发人员：S·阿尔波提，
申请(专利权)人：阿德里亚泰克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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