【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制备，尤其涉及使用蛋白质调节阿立哌唑药物晶习的方法。
技术介绍
1、结晶是制药行业的关键分离纯化技术，超90％的活性药物成分(api)都通过结晶提纯。结晶不仅提升药物纯度，还改善溶解性、流动性和稳定性。例如，难溶性药物可通过制备共晶或盐类，或减小粒径、添加增溶剂等方法来提高水溶性。其中晶体形貌(晶癖/晶习)对药物的物理、化学性质和制剂工艺有显著影响，而晶习的多样性(如针状、层状、棒状)由分子排列差异造成，会影响产品流动性和粒径分布，进而影响下游工段的能耗和成本。
2、在制药工业中，晶习对药物的溶出速度和稳定性有着重要影响，不同的晶习可能会导致药物的药效学和药代动力学性质发生变化，从而影响药物的疗效和安全性。如在制药生产过程中，使用caco3的晶习为不对称的针状微粒易在静置后结成饼块形状，而晶习为圆柱状微粒则不易产生此现象。晶习的差异影响制剂的处理过程。如晶习为细针状的药物流动性较差，非常容易在制剂工艺中发生堵塞聚结，造成无法下料等情况发生。晶习的差异影响压片性能，如晶习的对称性是片剂直压工艺的重要条件。晶习的差异影响溶解速度及溶出性能，如抗肿瘤药物甲磺酸索拉非尼在同一晶型和筛分粒度下，不同形貌的甲磺酸索拉非尼在纯水、ph＝1.2胃液模拟液和小鼠体内的吸收曲线存在明显差异。所以，精准调控晶习在制药工业中至关重要，通过调控药物的晶习，可优化药物的性能和便于后续的药物生产。
3、晶习受多种参数的调控，包括生长速度、分子间作用力、溶剂选择、过饱和状态、温度条件、搅拌强度以及添加剂的作用。调控晶习
4、添加剂主要分为小分子添加剂和大分子添加剂，与小分子添加剂相比，大分子添加剂的优势在于分子量和分子结构庞大，具有丰富的作用位点，能稳定吸附在晶体表面。据文献报道大分子添加剂可在ppm级浓度下对晶体成核和生长过程产生显著影响，晶体生长的停滞区域与晶面的几何粗糙度密切相关，晶面上的二维结构往往形成空腔或口袋状特征，这些结构倾向于捕获溶剂分子，从而占据潜在的溶质吸附位置，抑制晶体的生长。当大分子添加剂与这些晶面相互作用时，其立体位阻效应有效减缓了晶面的溶剂化作用，从而精细调控晶体的生长速率。基于此本文选用了蛋白质这种大分子添加剂作为研究对象，以人血清蛋白等为代表。
5、阿立哌唑(aripiprazole，简称apz)，化学名7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基丁氧基}-3，4-二氢-2(1h)-喹啉酮，化学式为c23h27cl2n3o2，主要用作抗精神病药，用于治疗各种类型的精神分裂症，国外临床试验表明，阿立哌唑对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症的复发率。apz化学结构式如下图。据已知的报道，apz有9个无水晶型，4种溶剂合物，4种水合物晶型，不同的晶型对应不同的晶习。如在专利us7910589公布了日本otsukapharmaceutical公司专利技术的apz相关晶型a、b、c、d、e、g和无定型。专利us7504504公布了印度teva公司专利技术的关于apz相关晶型ⅰ、ⅱ、ⅵ、ⅷ、ⅹ等。
6、
7、在pct专利申请wo03/026659中公开了b，c，d、e、f和g等6种无水阿立哌唑晶型。其中晶型b因吸湿性低广泛用于药物制剂，晶型b的制备方法有很多，如cn101948426中公布了另外的晶型b的制备方法，具体过程是将apz溶解于混合溶剂中(丁酮和丙酮体系)，冷却析晶后再过滤干燥。在中国专利公布号cn114644588中，公布了利用管式连续结晶方法制备出阿立哌唑b晶型。在中国专利公布号cn105924393中公布了一种apz的晶型m，x-射线粉末衍射图谱2θ值为12.54、12.70、15.06、17.44、18.14、18.76、19.44、20.52、22.54、24.84、35.79，制备晶型m过程使用了大量的有机溶剂。如在中国专利公布号cn108602774中公布了一种apz的晶型n(是阿立哌唑水合物)，x-射线粉末衍射图谱2θ值为12.6±0.1°、15.1±0.1°、17.4±0.1°、18.2±0.1°、18.7±0.1°、22.5±0.1°、23.2±0.1°、24.8±0.1°、27.5±0.1°。在中国专利公布号cn106674103公布了一种新晶型α的制备方法，x-射线粉末衍射图谱2θ值为17.4、18.1、19.6、23.2、24.4、27.8，制备晶型α需要在-5℃的条件。
8、但是上述方法大多是均存在盲目性，已有方法仅依托传统的溶剂调节、温度调节等，制备过程采用了大量的有机溶剂，反应过程大多有低温或有一定的温度要求。这不仅对药物的安全性存在影响，而且也不利于环境的绿色发展，以及药物生产者的身体健康。
技术实现思路
1、本专利技术的目的提供一种将蛋白质加入apz结晶体系中得到apz-h1、apz-h2两种新晶型，同时发现了apz在3种溶剂体系下的同一晶型不同晶习的方法。
2、本专利技术的第二个目的是提供两种新的晶型
3、为此，本专利技术提供的第一个技术方案是这样的：
4、一种同时调控阿立哌唑新晶型和晶习的方法，是将人血清蛋白加入阿立哌唑溶剂结晶体系中，得到了两种新晶型；同时调控得到了阿立哌唑同一晶型的不同晶习；
5、其中：人血清蛋白与阿立哌唑的用量比在1:1～1:10。
6、进一步的，上述的一种同时调控阿立哌唑新晶型和晶习的方法，所述的溶剂为乙腈、异丙醇、丙酮、甲醇的其中之一。
7、本专利技术提供的第二个技术方案是第一个技术方案所述的调控方法得到的阿立哌唑新晶型，所述的阿立哌唑新晶型为apz-h1和apz-h2。
8、进一步的，上述的阿立哌唑新晶型，所述的新晶型apz-h1的x-射线粉末衍射图谱2θ值为5.74°、7.52°、11.47°、17.28°、18.71°、19.79°、22.01°、23.01°、24.32°、26.84°。
9、进一步的，上述的阿立哌唑新晶型，所述的新晶型apz-h2的x-射线粉末衍射图谱2θ值为7.48°、11.49°、12.37°、13.23°、15.05°、17.53°、18.65°、19.45°、20.47°、22.01°、22.58°、24.29°、24.83°、31.17°。
10、与现有本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种同时调控阿立哌唑新晶型和晶习的方法，其特征在于，是将人血清蛋白加入溶剂A溶解，然后加入阿立哌唑溶剂结晶体系中，得到了新晶型，以及同一晶型下的不同的晶习；
2.根据权利要求1所述的一种同时调控阿立哌唑新晶型和晶习的方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈、异丙醇、丙酮、甲醇的其中之一。
3.根据权利要求1所述的一种同时调控阿立哌唑新晶型和晶习的方法，其特征在于，所述的溶剂A为去离子水、PBS缓冲溶液的其中之一。
4.一种采用权利要求1或2所述的调控方法得到的阿立哌唑新晶型，其特征在于，所述的阿立哌唑新晶型为APZ-H1和APZ-H2。
5.根据权利要求3所述的阿立哌唑新晶型，其特征在于，所述的新晶型APZ-H1的X-射线粉末衍射图谱2θ值为5.74°±0.2°、7.52°±0.2°、11.47°±0.2°、17.28°±0.2°、18.71°±0.2°、19.79°±0.2°、22.01°±0.2°、23.01°±0.2°、24.32°±0.2°、26.84°±0.2°。
6.根据权利要求3所述的阿立哌唑新晶型，其特征在
...【技术特征摘要】
1.一种同时调控阿立哌唑新晶型和晶习的方法，其特征在于，是将人血清蛋白加入溶剂a溶解，然后加入阿立哌唑溶剂结晶体系中，得到了新晶型，以及同一晶型下的不同的晶习；
2.根据权利要求1所述的一种同时调控阿立哌唑新晶型和晶习的方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈、异丙醇、丙酮、甲醇的其中之一。
3.根据权利要求1所述的一种同时调控阿立哌唑新晶型和晶习的方法，其特征在于，所述的溶剂a为去离子水、pbs缓冲溶液的其中之一。
4.一种采用权利要求1或2所述的调控方法得到的阿立哌唑新晶型，其特征在于，所述的阿立哌唑新晶型为apz-h1和apz-h2。
5.根据权利要求3所述的阿立哌唑新晶型，其特征在于，所述的新晶型apz-h1的x-射线粉末衍射图谱2θ值...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐凯林，霍杰瑞，王建平，白杰，赵肃清，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：
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