【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及化学和医学领域。更具体地，本公开涉及nf-κb诱导激酶抑制剂及其在医学治疗中的用途。
技术介绍
1、nf-κb诱导激酶(nik)是调节免疫应答障碍牵涉的各种基因的表达的丝氨酸/苏氨酸激酶转录因子。由于这种免疫系统调节作用，抑制nik会阻断产生炎症分子的若干下游途径。利用生物制剂的临床验证已证实了在自身免疫疾病中几种nik依赖性途径的关键作用。参见，例如s.v.navarra等人，the lancet,2011；377(9767):721-31。减轻或消除与nik活性相关的不良作用的一种方式是增加nik抑制。
2、因此，需要开发可用于治疗各种疾病的有效nik抑制剂。
技术实现思路
1、本申请特别公开了式i'的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中a、w、x、y、r1、r2、l、r3、r4和r5如本文中所定义。
4、本申请还公开了式i的化合物：
5、
6、或其药学上可接受的盐，其中a、w、x、y、r1、r2、l和r3如本文中所定义。
7、本申请还公开了一种药物组合物，该药物组合物包含式i'或式i的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
8、本申请还公开了一种用于治疗由nik活性介导的疾病、障碍或医学病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的(i)式i'或式i的化合物或其药学上可接受的载体，或(ii)包含式i'或式i的化合物或其药学上可接受的盐和药
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1.一种式I'的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，所述化合物是式I的化合物：
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
6.根据权利要求1、2或4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
8.根据权利要求1、2、4或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
10.根据权利要求1、2、4、6或8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为三唑基或异噁唑基。p>
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是异噁唑基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式Ib-1的化合物：
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式Ib-2的化合物：
17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式Ib-3的化合物：
18.根据权利要求1、2、4至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N、C-H或C-F。
19.根据权利要求1、2、4-6、8-10或12-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为N、C-H、C-CH3、C-CHF2、C-CF3、C-OCH3或C-CH2OCH3。
20.根据权利要求1至10或12至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为C-H或C-CF3。
21.根据权利要求1至14或18至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式Ic-1的化合物：
22.根据权利要求1至14或18至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式Ic-2的化合物：
23.根据权利要求1至10或12至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢或-CF3。
24.根据权利要求1、2、4、6、8、10、12至14或18至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式Id-1至式Id-7中任一个的化合物：
25.根据权利要求1至14、18至20或23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式Id-1至式Id-5中任一个的化合物：
26.根据权利要求1、2、4或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L不存在、为-C(1-4)亚烷基或-C(3-6)亚环烷基，其中所述-C(1-4)亚烷基任选地被一至三个选自卤代基、-OH、-N(RN1)(RN2)和环丙基的基团取代。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L不存在、为-C(1-4)亚烷基或亚环丙基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L不存在、为
29.根据权利要求1至14、18至20、23或26-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式Ie-1至式Ie-10中任一个的化合物：
30.根据权利要求1至14、18至20、23或26-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式If-1至式If-10中任一个的化合物：
31.根据权利要求4至8、10或12至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为任选地被一至五个R3a基团取代的-C(1-6)烷基。
32.根据权利要求4至6、8、10或12至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3a每次出现时独立地为卤代基、-OH、-N(RN1)(RN2)或-CN。
33.根据权利要求4至6、8、10或12至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3a每次出现时独立地为卤代基、-OH或-OC(1-6)烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i'的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，所述化合物是式i的化合物：
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
6.根据权利要求1、2或4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
8.根据权利要求1、2、4或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
10.根据权利要求1、2、4、6或8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a为三唑基或异噁唑基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是异噁唑基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式ib-1的化合物：
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式ib-2的化合物：
17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式ib-3的化合物：
18.根据权利要求1、2、4至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为n、c-h或c-f。
19.根据权利要求1、2、4-6、8-10或12-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y为n、c-h、c-ch3、c-chf2、c-cf3、c-och3或c-ch2och3。
20.根据权利要求1至10或12至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y为c-h或c-cf3。
21.根据权利要求1至14或18至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式ic-1的化合物：
22.根据权利要求1至14或18至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式ic-2的化合物：
23.根据权利要求1至10或12至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为氢或-cf3。
24.根据权利要求1、2、4、6、8、10、12至14或18至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式id-1至式id-7中任一个的化合物：
25.根据权利要求1至14、18至20或23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式id-1至式id-5中任一个的化合物：
26.根据权利要求1、2、4或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l不存在、为-c(1-4)亚烷基或-c(3-6)亚环烷基，其中所述-c(1-4)亚烷基任选地被一至三个选自卤代基、-oh、-n(rn1)(rn2)和环丙基的基团取代。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l不存在、为-c(1-4)亚烷基或亚环丙基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l不存在、为
29.根据权利要求1至14、18至20、23或26-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式ie-1至式ie-10中任一个的化合物：
30.根据权利要求1至14、18至20、23或26-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式if-1至式if-10中任一个的化合物：
31.根据权利要求4至8、10或12至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为任选地被一至五个r3a基团取代的-c(1-6)烷基。
32.根据权利要求4至6、8、10或12至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r3a每次出现时独立地为卤代基、-oh、-n(rn1)(rn2)或-cn。
33.根据权利要求4至6、8、10或12至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r3a每次出现时独立地为卤代基、-oh或-oc(1-6)烷基。
34.根据权利要求4至8、10或12至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3a为氟。
35.根据权利要求1至6、8或12至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为：
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为
37.根据权利要求4至8、10或12至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为任选地被一至五个r3b基团取代的-c(3-10)环烷基。
38.根据权利要求4至8、10、12至30或37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为任选地被一至三个r3b基团取代的-c(3-6)环烷基。
39.根据权利要求4至8、10、12至30、37或38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为任选地被一至三个r3b基团取代的环戊基。
40.根据权利要求4至8、10、12至30或37至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r3b每次出现时独立地为卤代基、-oh、-n(rn1)(rn2)、-cn、-c(1-6)烷基、-c(1-6)卤代烷基、-oc(1-6)烷基或-oc(1-6)卤代烷基。
41.根据权利要求4至8、10、12至30或37至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3b每次出现时独立地为卤代基、-oh、-c(1-6)卤代烷基或-oc(1-6)烷基。
42.根据权利要求4至8、10、12至30或37至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3b为-oh。
43.根据权利要求1至8、10、12至30、37或38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为：
44.根据权利要求1至30或37至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为
45.根据权利要求4至8、10或12至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为任选地被一至五个r3c基团取代的3至10元杂环基。
46.根据权利要求4、6、8、10、12至30或45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3c每次出现时独立地为卤代基、-c(1-6)烷基、-c(1-6)卤代烷基、-c(3-8)环烷基、-oc(1-6)烷基、-s(o)2c(1-4)烷基或-s(o)2c(3-8)环烷基，其中所述-c(1-6)烷基和-oc(1-6)烷基任选地进一步被一至五个选自卤代基和-oc(1-4)烷基的基团取代。
47.根据权利要求1、2、4、6、8、10、12至30、45或46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为：
48.根据权利要求1至30或45至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为
49.根据权利要求4至10或12至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为任选地被一至五个r3d基团取代的含有一个或多个杂原子的5至12元双环或三环环系。
50.根据权利要求4至30或49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为含有一至五个选自o、n和s的杂原子的5至12元双环环系，其中所述5至12元双环环系任选地被一至五个r3d基团取代。
51.根据权利要求4至30、49或50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为任选地被一至五个r3d基团取代的含有一个或多个杂原子的5至12元双环环系，其中所述5至12元双环环系是5,6-稠合环系。
52.根据权利要求4至8、10、12至30或49至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r3d每次出现时独立地为卤代基、-oh、-n(rn1)(rn2)、-cn、-c(1-6)烷基、-c(1-6)卤代烷基、-oc(1-6)烷基或-oc(1-6)卤代烷基。
53.根据权利要求4、6、8、10、12至30或49至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3d每次出现时独立地为-c(1-6)烷基、-c(1-6)卤代烷基或-c(1-3)烷基c(3-10)环烷基。
54.根据权利要求4至10、12至30或49至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r3d为-c(1-6)烷基。
55.根据权利要求1、2、4、6、8、10、12至30或49至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为：
56.根据权利要求1至30或49至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为：
57.根据权利要求4至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为任选地被一至五个r3f基团取代的5至10元杂芳基。
58.根据权利要求4至30或57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为5至6元单环杂芳基或9元双环杂芳基，它们各自任选地被一至三个r3f基团取代。
59.根据权利要求4至30、57或58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或9元稠合含氮双环杂芳基，它们各自任选地被一至三个r3f基团取代。
60.根据权利要求4至30或57至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡唑并吡啶基或吡唑并嘧啶基，它们各自任选地被一至三个r3f基团取代。
61.根据权利要求4至30或57至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为吡唑基、异噁唑基或吡唑并嘧啶基，它们各自任选地被一至三个r3f基团取代。
62.根据权利要求4至30或57至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为
63.根据权利要求4至30或57至62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为：
64.根据权利要求4至6、12至30或57至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r3f每次出现时独立地为卤代基、-oh、-n(rn1)(rn2)、-cn、-c(1-6)烷基、-c(1-6)卤代烷基、-c(3-8)环烷基、-oc(1-6)烷基、-oc(1-6)卤代烷基、-oc(3-8)环烷基、-c...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·R·罗维拉，S·K·墨菲，A·D·勒贝克，柴文英，D·恩尼，A·马腾斯，M·阿梅里克，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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