【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及脂质纳米颗粒(lnp)及其制备方法，所述脂质纳米颗粒特别地包括无机颗粒和感兴趣的试剂。
技术介绍
1、目前使用小分子治疗剂的疗法的限制在于不到0.01％的全身施用的药物被递送到靶标位点，如肿瘤组织。已进行了许多工作来增强对靶组织的递送，同时避开敏感器官。示例包括缓慢释放药物的植入的(大尺度)定时释放装置或全身(静脉滴注)施用的含有优先积聚在疾病位点(如肿瘤)的药物货物的纳米载体。植入装置还需要精确放置在肿瘤区域中，但不限于此。另一方面，全身施用的纳米载体需要稳定的药物包封以便被递送到疾病位点。然而，由于包封药物具有有限的生物利用度，因此可证实稳定的包封对药物在靶标位点的释放是困难的。虽然响应外部刺激而在靶标位点触发的释放可以解决该问题，但到达疾病位点后的靶向释放在实践中已被证明难以实现。
2、脂质纳米颗粒(lnp)是公认的用于将多种货物递送至体内靶标位点的纳米载体(例如参见：bangham等人，1965，jmolbiol，第13卷，第1期，第238-52页；allen和cullis，2013，adv drug deliv rev，第65卷，第1期，第36-48页；brader等人，2021，biophysicaljournal，第120卷，第14期，第2766-2770页)。lnp药物递送系统是一种成熟的小分子药物(如抗癌药)递送技术，其中全球已有9种静脉滴注可注射lnp药物获得监管机构的批准。已作为潜在递送和成像剂测试了多种纳米颗粒。金纳米颗粒(gnp或aunp)已被鉴定为有希望的成像候选(jahangi
3、本领域需要含有无机颗粒的纳米颗粒制剂，其相对于已知制剂提供了改善和/或提供了有用的替代。
技术实现思路
1、本文所公开的实施方式代表了对先前工作的改善，其将无机颗粒和治疗剂和/或成像剂两者包埋到脂质纳米颗粒(lnp)中和/或提供其有用的替代。
2、在一些实施方式中，本公开至少部分基于以下发现：含有低水平的可离子化脂质的lnp显示出独特的形态，其导致感兴趣的试剂(例如，治疗剂或诊断/成像剂)和无机颗粒两者被有效包封在同一脂质纳米颗粒内。具体地，这些杂化lnp包含具有能够负载高水平的试剂的水性部分的内核，但同时这些lnp能够在其中容纳高水平的无机颗粒。依赖于lnp内容物的触发释放，脂质纳米颗粒可以应用在广泛的临床应用中。此外，这些lnp包含脂质组分和片层状结构，其可以使进入肝外组织的循环寿命更长。
3、多种实施方式涉及脂质纳米颗粒，其包含：辅助脂质和可离子化脂质，其中所述可离子化脂质以相对于总脂质的2mol％至30mol％存在；至少一个脂质层，其包围具有至少一个水性部分的内部；包封的无机颗粒；和感兴趣的试剂，其中感兴趣的试剂是存在于所述至少一个水性部分中的亲水剂或存在于所述至少一个脂质层中的亲脂剂。
4、还提供了一种用于产生这些lnp的方法，所述方法可以有助于治疗剂和/或成像剂的高负载效率并且是可扩展的。
5、多种实施方式涉及用于产生包埋无机颗粒和感兴趣的试剂的脂质纳米颗粒的方法，该方法包括：(i)将溶解在溶剂中的脂质的第一制剂和无机颗粒的水溶液的第二制剂这两个单独的流合并以产生合并的流，从而在所述合并的流中形成包封所述无机颗粒的脂质纳米颗粒；(ii)将加载媒介引入由此形成的脂质纳米颗粒的外部溶液中，所述外部溶液包含所述溶剂，并使所述加载媒介被包埋在所述脂质纳米颗粒中，从而产生在其内部区室中包含包埋的加载媒介和无机颗粒的脂质纳米颗粒；以及(iii)将感兴趣的试剂引入到包含包埋的负载缓冲液的脂质纳米颗粒的外部溶液中，并使感兴趣的试剂响应包埋的加载媒介而被主动载入到脂质纳米颗粒中，从而产生包埋无机颗粒和感兴趣的试剂的脂质纳米颗粒。
6、多种实施方式涉及用于产生包含无机颗粒核和感兴趣的亲脂剂的脂质纳米颗粒的方法，该方法包括：将溶解在溶剂中的脂质的第一制剂和无机颗粒的水溶液的第二制剂这两个单独的流合并以产生合并的流，从而在所述合并的流中形成包封无机颗粒核的脂质纳米颗粒；其中，所述第一制剂中的脂质包含辅助脂质、可离子化脂质和感兴趣的亲脂剂；其中，所述可离子化脂质以相对于总脂质的2mol％至30mol％，可选地相对于总脂质的5mol％至15mol％存在；并且其中，所述辅助脂质以至少20mol％，可选地至少30mol％，可选地至少40mol％的浓度存在。
7、多种实施方式涉及本文所公开的脂质纳米颗粒用于向受试者递送感兴趣的试剂的用途，其中所述脂质纳米颗粒用于向受试者施用，随后向受试者的区域施用刺激，所述刺激使所述脂质纳米颗粒中的无机颗粒引起感兴趣的试剂从所述脂质纳米颗粒中释放。
8、在一些实施方式中，本公开涉及由金属纳米颗粒组成的脂质纳米颗粒。在某些实施例中，脂质纳米颗粒包含两个单独的内部层/室以分别用于将试剂包封在水性核中并将金属纳米颗粒包封在脂质层(例如，双层)中。利用脉冲飞秒和纳秒激光在几纳米内提供几纳秒的局部能量分布，将所配制的脂质体/等离激元纳米载体用于将试剂(例如，可负载ph梯度的药物，如dox)在体外或体内由位点特异性光触发递送至细胞。
9、多种实施方式涉及脂质纳米颗粒，其包含：2mol％至30mol％的可离子化脂质含量；亲水聚合物-脂质缀合物和甾醇中的至少一种；大于30mol％的辅助脂质含量，以形成包围水性部分的双层；存在于所述双层中的无机颗粒；和存在于所述水性部分中的治疗剂和/或成像剂，其中通过辐照可从所述脂质纳米颗粒中释放所述治疗剂和/或成像剂。
10、多种实施方式涉及使用本文所公开的脂质纳米颗粒治疗受试者(例如，哺乳动物受试者)，其包括试剂在身体靶标位点的触发释放。多种实施方式涉及医学治疗方法，其包括将如本文所公开的脂质纳米颗粒施用于需要这种治疗的受试者(例如，哺乳动物受试者)；以及使所述脂质纳米颗粒经受辐照以触发所述试剂在身体靶标位点的释放。
11、根据以下详细描述和附图，本公开的其它目标、特性和优势对本本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种脂质纳米颗粒，包含：
2.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中，所述感兴趣的试剂是亲水性的并且存在于所述至少一个水性部分中。
3.根据权利要求2所述的脂质纳米颗粒，其中，所述感兴趣的试剂在所述至少一个水性部分中沉淀。
4.根据权利要求2或3所述的脂质纳米颗粒，其中：
5.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中，所述感兴趣的试剂是亲脂性的并且存在于所述至少一个脂质层中。
6.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中，所述感兴趣的试剂是通过可裂解接头与脂质部分缀合的亲水剂，并且存在于所述至少一个脂质层中。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述感兴趣的试剂是治疗剂和/或成像剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述脂质纳米颗粒具有50至200nm的平均直径，可选地具有70至150nm的平均直径。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述至少一个脂质层是双层的或多层的。
10.根据权利要求9所述的脂质纳米颗
11.根据权利要求1至10中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述辅助脂质是中性脂质，可选地是磷脂酰胆碱脂质。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述辅助脂质以至少20mo1％、可选地至少30mol％、可选地至少35mo1％、可选地至少40mol％或可选地至少45mol％的浓度存在。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述可离子化脂质以相对于总脂质的5mol％至15mo1％存在。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，在包围内部的至少一个脂质层上存在pH梯度，可选地所述至少一个脂质层包含包围内部的双层，可选地所述水性部分是酸性的并且在所述脂质纳米颗粒外部的溶液是相对碱性的。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述包封的无机颗粒是胶体。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述包封的无机颗粒具有1至20nm的直径。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述无机颗粒是带负电荷的，可选地其中，所述无机颗粒包含带负电荷的帽。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述可离子化脂质在生理学pH或低于生理学pH下是阳离子。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述无机颗粒与所述可离子化脂质复合，并且所述无机颗粒位于所述脂质层的片层的交叉处。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中：
21.根据权利要求1至20中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述包封的无机颗粒是金属纳米颗粒。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述包封的无机颗粒包括金、氧化铁或杂化金-铁氧化物。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述感兴趣的试剂是使用外部触发而从所述脂质纳米颗粒中可释放的，所述外部触发可选地为辐照。
24.一种用于产生包埋无机颗粒和感兴趣的试剂的脂质纳米颗粒的方法，所述方法包括：
25.根据权利要求24所述的方法，其中，步骤(i)中所述无机颗粒的水溶液的pH小于5.5。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中，溶解在所述第一制剂中的脂质包含可离子化脂质，可选地包含阳离子脂质。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述阳离子脂质是氨基脂质，并且所述水性媒介的pH小于所述阳离子脂质的pKa，从而使得所述阳离子脂质带电。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中，将所述第一制剂和所述第二制剂泵送并在“T”型汇合混合器中混合。
29.根据权利要求24至28中任一项所述的方法，其中，所述脂质纳米颗粒外部溶液与pH比所述负载缓冲液的pH高至少一个pH单位的溶液交换。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，在交换所述外部溶液之前将所述加载媒介加入到所述脂质纳米颗粒中。
31.根据权利要求24至30中任一项所述的方法，其中，所述第一制剂中的溶剂是乙醇。
32.根据权利要求24至31中任一项所述的方法，其中，所述第一制剂中的脂质包含辅助脂质和可离子化脂质...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种脂质纳米颗粒，包含：
2.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中，所述感兴趣的试剂是亲水性的并且存在于所述至少一个水性部分中。
3.根据权利要求2所述的脂质纳米颗粒，其中，所述感兴趣的试剂在所述至少一个水性部分中沉淀。
4.根据权利要求2或3所述的脂质纳米颗粒，其中：
5.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中，所述感兴趣的试剂是亲脂性的并且存在于所述至少一个脂质层中。
6.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中，所述感兴趣的试剂是通过可裂解接头与脂质部分缀合的亲水剂，并且存在于所述至少一个脂质层中。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述感兴趣的试剂是治疗剂和/或成像剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述脂质纳米颗粒具有50至200nm的平均直径，可选地具有70至150nm的平均直径。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述至少一个脂质层是双层的或多层的。
10.根据权利要求9所述的脂质纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒还包含甾醇和亲水性聚合物-脂质缀合物中的至少一种，可选地所述甾醇是胆固醇。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述辅助脂质是中性脂质，可选地是磷脂酰胆碱脂质。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述辅助脂质以至少20mo1％、可选地至少30mol％、可选地至少35mo1％、可选地至少40mol％或可选地至少45mol％的浓度存在。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述可离子化脂质以相对于总脂质的5mol％至15mo1％存在。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，在包围内部的至少一个脂质层上存在ph梯度，可选地所述至少一个脂质层包含包围内部的双层，可选地所述水性部分是酸性的并且在所述脂质纳米颗粒外部的溶液是相对碱性的。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述包封的无机颗粒是胶体。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述包封的无机颗粒具有1至20nm的直径。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述无机颗粒是带负电荷的，可选地其中，所述无机颗粒包含带负电荷的帽。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述可离子化脂质在生理学ph或低于生理学ph下是阳离子。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述无机颗粒与所述可离子化脂质复合，并且所述无机颗粒位于所述脂质层的片层的交叉处。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中：
21.根据权利要求1至20中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述包封的无机颗粒是金属纳米颗粒。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述包封的无机颗粒包括金、氧化铁或杂化金-铁氧化物。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中，所述感兴趣的试剂是使用外部触发而从所述脂质纳米颗粒中可释放的，所述外部触发可选地为辐照。
24.一种用于产生包埋无机颗粒和感兴趣的试剂的脂质纳米颗粒的方法，所述方法包括：
25.根据权利要求24所述的方法，其中，步骤(i)中所述无机颗粒的水溶液的ph小于5.5。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中，溶解在所述第一制剂中的脂质包含可离子化脂质，可选地包含阳离子脂质。
【专利技术属性】
技术研发人员：P·卡利斯，J·库尔卡尼，I·吉加勒采夫，Y·Y·塔姆，A·乌泽尔，M·H·卡弗斯哈里，M·穆尼尔，
申请(专利权)人：英属哥伦比亚大学，
类型：发明
国别省市：
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