【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及制备吡咯酰胺化合物的方法，还涉及其中重要的中间体及其制备方法。本专利技术所述吡咯酰胺化合物和/或其中间体可用于制备用作盐皮质激素受体拮抗剂的吡咯酰胺化合物。
技术介绍
1、国际专利申请wo2021078135a1公开了一类吡咯酰胺类化合物及其用途，该类化合物可以用作盐皮质激素受体拮抗剂，对醛甾酮过多症、高血压、慢性心力衰竭、心肌梗死的后遗症、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾病、糖尿病肾病、肾衰竭、纤维化和/或中风等疾病具有潜在治疗功效。具体地，该国际申请公开了如式(a)所示的化合物(即化合物(s)-n-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯-3-甲酰胺)，还公开了如下制备方法：以4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯-3-甲酸乙酯为原料经取代、水解、酰氯化、缩合、脱保护反应得到式(a)化合物的消旋化合物，再经手性柱拆分得到式(a)化合物。所述方法采用手性拆分方法分离立体异构体，所述分离方法对仪器要求高、且产率低；整体而言，该制备方法生产成本高、原子经济性差、环境污染大、反应条件较苛刻，不适合工业放大生产。
2、
3、国际专利申请wo2022228215a1公开了制备式(a)化合物的制备方法，所述方法中使用脂肪酶对外消旋原料1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯-3-甲酸甲酯进行手性拆分制备得到中间体(s)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)
技术实现思路
1、本专利技术提供了可用于制备式(a)化合物的中间体及其制备方法；所述中间体包括本专利技术所述的各通式和/或各结构式所示的化合物。
2、本专利技术涉及制备吡咯酰胺化合物的方法，同时还涉及所述方法中的重要中间体及其制备方法。本专利技术所述的制备方法条件温和，操作简单，安全可控，收率高，适合工业化生产。
3、本专利技术所述方法制备得到的吡咯酰胺化合物可用于制备式(a)所示化合物。
4、一方面，本专利技术提供了式(i)所示化合物，
5、
6、其中，r1为oh、nh2、c1-4烷氧基或苄氧基，所述c1-4烷氧基和苄氧基分别任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基和c1-4卤代烷氧基的取代基取代。
7、在一些实施方案中，r1为oh、nh2、c2-4烷氧基或苄氧基，所述c2-4烷氧基和苄氧基分别任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基和c1-4卤代烷氧基的取代基取代。
8、在一些实施方案中，所述r1为oh、nh2、c2-4烷氧基(如乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基等)或苄氧基。
9、另一方面，本专利技术提供了一种化合物，其具有如下其中之一的结构，
10、
11、一方面，本专利技术提供了一种制备式(ii)所示化合物的方法，
12、
13、其中，所述方法包括：
14、步骤d)式(i-c)所示化合物在合适条件下在溶剂中脱氯得到式(ii)所示化合物，
15、
16、在一些实施方案中，所述步骤d)的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、或者它们(即甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇)与其他溶剂任意组合(如以任意比例组合)的混合溶剂。在另一些实施方案中，所述其他溶剂包括但不限于四氢呋喃、dmf、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、甲苯、水或它们的任意组合。在一些实施方案中，所述步骤d)的反应溶剂为甲醇、乙醇、乙醇/甲苯、乙醇/水、乙醇/甲苯/水、乙醇/四氢呋喃、或乙醇/四氢呋喃/水。在一些实施方案中，所述步骤d)的反应溶剂为乙醇、乙醇/水或乙醇/甲苯/水。任选地，本专利技术所述乙醇/水是指乙醇和水组成的混合溶剂，所述乙醇/甲苯/水是指乙醇、甲苯和水组成的混合溶剂。除非特别说明，所述混合溶剂中各溶剂以任意比例混合。
17、在一些实施方案中，本专利技术所述步骤d)的反应溶剂为乙醇/甲苯/水，其中所述乙醇和水的体积比为4:1至20:1，优选为4:1至18:1，进一步优选为4:1至17:1；更优选地，所述乙醇和水的体积比为5:1至16:1。在另一些所述方案中，本专利技术所述步骤d)的反应溶剂为乙醇/甲苯/水，其中所述乙醇和水的体积比为5:1、8:1、10:1或12:1。
18、在一些实施方案中，本专利技术所述步骤d)的反应溶剂为乙醇/甲苯/水，其中所述甲苯和水的体积比为1:1至15:1，优选为1:1至12:1，进一步优选为1:1至11:1；更优选地，所述甲苯和水的体积比为2:1至10:1。在另一些所述方案中，本专利技术所述步骤d)的反应溶剂为乙醇/甲苯/水，其中所述甲苯和水的体积比为2:1、4:1、5:1、6:1或10:1。
19、在一些实施方案中，本专利技术所述步骤d)的反应溶剂为乙醇/甲苯/水，其中所述乙醇和水的体积比为4:1至20:1，所述甲苯和水的体积比为1:1至15:1；优选地，所述乙醇和水的体积比为4:1至17:1，所述甲苯和水的体积比为1:1至11:1；更优选地，所述乙醇和水的体积比为5:1至16:1，所述甲苯和水的体积比为2:1至10:1。在另一些所述方案中，本专利技术所述步骤d)的反应溶剂为乙醇/甲苯/水，其中所述乙醇、甲苯和水的体积比为5:10:1、8:2:1、5:5:1、12:6:1、16:4:1或10:10:1。
20、在一些实施方案中，本专利技术所述步骤d)的反应在过渡金属催化剂的存在下进行。任选地，所述过渡金属催化剂为钯碳、其它含钯的催化剂(如醋酸钯等)、镍、或含镍催化剂(如氯化镍)等。在另一些实施方案中，本专利技术所述步骤d)的反应在过渡金属催化剂的存在下进行，其中所述过渡金属催化剂为钯碳催化剂、醋酸钯催化剂或镍催化剂。
21、在一些实施方案中，本专利技术所述步骤d)的反应在钯碳催化剂的存在下进行。任选地，所述钯碳催化剂的用量是式(i-c)所示化合物质量的1％至20％；在一些实施方案中，所述钯碳催化剂的用量是式(i-c)所示化合物质量的2％至15％、或2％至11％；在一些实施方案中，所述钯碳催化剂的用量是式(i-c)所示化合物质量的3％至10％。本专利技术中，所述步骤d)的反应在钯碳催化剂用量小的情况下也能高收率地得到目标产率，适合放大生产。
22、在一些是实施方案中，本专利技术所述步骤d)的反应是本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示化合物，
2.一种化合物，其具有如下其中之一的结构，
3.制备式(II)所示化合物的方法，
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、或者它们与其他溶剂任意组合的混合溶剂，所述其他溶剂为DMF、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、甲苯、水或它们的任意组合；
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，所述步骤d)的反应是在过渡金属催化剂的存在下进行；任选地，所述过渡金属催化剂为钯碳催化剂、醋酸钯催化剂或镍催化剂。
6.根据权利要求3-5任意一项所述的方法，其中，所述步骤d)的反应是在甲酸铵、甲酸钠、磷酸氢二钠、酸、三乙胺或氢气的存在下进行。
7.根据权利要求3-6任意一项所述的方法，其中，所述步骤d)的反应是在加热条件下进行的；任选地，所述加热条件是加热至45℃-75℃、55℃-70℃或60℃-65℃。
8.根据权利要求3-7任意一项所述的方法，其还包括式(I-C)所示化合物的制备方法，其中，所述式(I-C)所示化合物的制备方法
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述步骤a)中的苄基保护基试剂为卤代苄基，任选地为苄基溴；
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述步骤b)的反应是在碱的作用下进行的，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠；
11.根据权利要求8-10任意一项所述的方法，其中，所述步骤c)中，式(I-B)所示化合物与二氯亚砜、草酰氯或1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑反应后，再与氨基化试剂反应得到式(I-C)所示化合物；任选地，所述氨基化试剂为氨水或铵盐试剂，优选地，所述氨基化试剂为氨水、溴化铵或NH4SCN。
12.根据权利要求8-11任意一项所述的方法，其中，所述步骤c)的反应是在溶剂中进行的，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；任选地，所述步骤c)的反应是在室温下进行的。
13.根据权利要求8-12任意一项所述的方法，其还包括式(I-1)所示化合物的制备方法，其中，所述式(I-1)所示化合物的制备方法包括：
14.根据权利要求13所述方法，其中，所述光活性胺为具有奎宁骨架的光学活性胺；任选地，所述具有奎宁骨架的光学活性胺为奎宁、氢化奎宁、奎尼丁、辛可宁或辛可尼丁。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，所述步骤1b)的反应为水解反应；
16.根据权利要求13-14任意一项所述的方法，其中，所述步骤1a)的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、乙醇、丙酮、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、水、二甲氧基乙烷或它们的任意组合；
17.具有如下其中之一结构的化合物在制备用作盐皮质激素受体拮抗剂的吡咯酰胺化合物中的用途，
18.根据权利要求17所述的用途，其中，所述用作盐皮质激素受体拮抗剂的吡咯酰胺化合物为(S)-N-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
19.一种制备(S)-N-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法，其包括：式(II)所示化合物与式(III)所示化合物反应得到式(IV)所示化合物，式(IV)化合物经脱保护反应脱除苄基得到目标化合物；
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述脱保护反应是在钯碳存在条件下于氢气氛围中进行的；任选地，所述脱保护反应是在酸性条件或酸性物质存在的条件下进行的，所述酸性条件是指酸存在的条件，优选地，所述的酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸或它们的溶液；
21.根据权利要求20所述的反应，其中，相对于式(IV)所示化合物的质量，所述酸的用量为0.10mL/g至0.40mL/g，或者0.10mL/g至0.20mL/g。
22.根据权利要求19-21任意一项所述的反应，其中，所述式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的反应是在碱、催化剂和配体的存在下进行的，任选地，所述碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钾或磷酸钾，所述催化剂为Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2或Pd(OAc)2；所述配体为Xantphos、X-phos或S-phos；
...【技术特征摘要】
1.式(i)所示化合物，
2.一种化合物，其具有如下其中之一的结构，
3.制备式(ii)所示化合物的方法，
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、或者它们与其他溶剂任意组合的混合溶剂，所述其他溶剂为dmf、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、甲苯、水或它们的任意组合；
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，所述步骤d)的反应是在过渡金属催化剂的存在下进行；任选地，所述过渡金属催化剂为钯碳催化剂、醋酸钯催化剂或镍催化剂。
6.根据权利要求3-5任意一项所述的方法，其中，所述步骤d)的反应是在甲酸铵、甲酸钠、磷酸氢二钠、酸、三乙胺或氢气的存在下进行。
7.根据权利要求3-6任意一项所述的方法，其中，所述步骤d)的反应是在加热条件下进行的；任选地，所述加热条件是加热至45℃-75℃、55℃-70℃或60℃-65℃。
8.根据权利要求3-7任意一项所述的方法，其还包括式(i-c)所示化合物的制备方法，其中，所述式(i-c)所示化合物的制备方法包括：
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述步骤a)中的苄基保护基试剂为卤代苄基，任选地为苄基溴；
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述步骤b)的反应是在碱的作用下进行的，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠；
11.根据权利要求8-10任意一项所述的方法，其中，所述步骤c)中，式(i-b)所示化合物与二氯亚砜、草酰氯或1-(1h-咪唑-1-羰基)-1h-咪唑反应后，再与氨基化试剂反应得到式(i-c)所示化合物；任选地，所述氨基化试剂为氨水或铵盐试剂，优选地，所述氨基化试剂为氨水、溴化铵或nh4scn。
12.根据权利要求8-11任意一项所述的方法，其中，所述步骤c)的反应是在溶剂中进行的，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；任选地，所述步骤c)的反应是在室温下进行的。
13.根据权利要求8-12任意一项所述的方法，其还包括式(i-1)所示化合物的制备方法，其中，所述式(i-1)所示化合物的制备方法包...
【专利技术属性】
技术研发人员：王建成，张英勋，阳传文，陈红分，左应林，
申请(专利权)人：广东东阳光药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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