【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种并环杂芳环类化合物、其中间体、制备方法和应用。
技术介绍
1、dna损伤是许多化疗药物发挥抗肿瘤作用的重要机制。dna双链断裂(doublestrand breaks,dsbs)是细胞中一种最常见的损伤类型，可由电离辐射直接造成，也可以由紫外线、活性氧(reactive oxygen species,ros)或其他诱变剂诱导产生，如常见的化疗药物顺铂、5-fu、依托泊苷等。未修复的dna损伤会导致细胞转录复制等功能阻滞，诱发细胞凋亡或坏死，被免疫细胞清除。肿瘤细胞中存在高效的损伤修复或替代修复途径，靶向dna损伤修复途径关键蛋白，使未修复的dna损伤不断累积，最终导致细胞死亡，是癌症治疗的重要策略之一。
2、dna双链断裂通常由非同源重组末端连接(non-homologous end joining,nhej)、同源重组(homologous recombination，hr)和替代性非同源重组末端连接(alt-nhej,又称为微同源末端连接mmej或tmej)3种方式进行修复。其中，hr修复途径只发生在g2和s期，在姐妹染色单体存在的条件下，完成无错修复(error free)。哺乳动物中，超过90％的dsb损伤由nhej途径修复。它是一种易错修复(error prone)，形成<30bp的缺失突变或<5bp的插入突变或<2bp的微同源序列。最新研究表明，当hr和/或nhej缺陷时，细胞高度依赖于第三种方式，即mmej修复断裂的dna。抑制mmej会导致细胞凋亡。mmej也是一种
3、dna聚合酶theta(polymerase theta,pol theta或polθ)是mmej修复途径的关键蛋白，它是一个独特的多功能聚合酶，由n端的解旋酶结构域(helicase domain)，中间区域(central domain)以及一个c端的聚合酶结构域(polymerase domain)组成。基础研究发现，聚合酶结构域对dsb损伤修复位点的dna延伸是必须的，而解旋酶结构域和中间结构域则对polθ与底物的识别和结合起到关键作用。通过polθ能够解除dna与损伤修复复合物的相互作用(如与rad51竞争性结合单链dna)，抑制hr修复途径。此外，polθ的解旋酶结构域还参与dna复制阻滞，其功能缺失将导致肿瘤细胞复制压力增强而进入凋亡。
4、polθ在正常组织细胞中不表达或表达水平低，但是在肺癌、乳腺癌、hr缺陷型卵巢癌、胃癌、结肠癌等多种肿瘤中高表达，并且与较差的预后相关联。其中约有超过70％的乳腺癌中polθ过表达。这些现象表明polθ在这些癌症中可能具有重要的作用，是潜在的肿瘤特异性靶点。
5、肿瘤细胞中敲降或敲除polθ的研究发现，polθ缺陷能够使这些细胞对放射线增敏，诱导dsb的产生，增强复制叉不稳定性，使肿瘤细胞对诱变剂(genotoxic agents)敏感，可能增强放疗、化疗的效果，是潜在的药物靶点。研究还发现，polθ与hr缺陷存在联合致死效应，其小分子抑制剂在体内外能够杀伤hr缺陷的肿瘤细胞。特别是在hr缺陷回复突变的parp抑制剂(olaparib等)耐药性肿瘤中，polθ抑制剂能够使细胞再度对parpi增敏，提供宝贵的治疗机会。此外，鉴于polθ是mmej途径关键蛋白，其功能缺损也会导致癌细胞的基因组不稳定性增强，增加体细胞突变，利于产生肿瘤新抗原(neoantigen)，此外已经有报道显示polθ参与cgas-sting介导的免疫激活，因此靶向polθ也具有增强免疫疗法的潜力。
6、总之，polθ是极具潜力的癌症治疗靶点，设计靶向polθ蛋白的atpase活性抑制剂，抑制细胞内mmej，单独用药或与其他化疗、放疗、抗体治疗、免疫疗法等联合试用，达到杀死肿瘤细胞的目的，在肺癌、乳腺癌、hr缺陷型卵巢癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌等肿瘤的治疗中大有可为。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术中具有聚合酶theta抑制剂类化合物的结构较为单一，为此，本专利技术提供一种并环杂芳环类化合物、其中间体、制备方法和应用。该类化合物的atpase活性和对蛋白的抑制效果较现有技术有较大改善，并且对dld1brca2-/-细胞和dld1野生型细胞的增殖抑制作用有很好的选择性。
2、本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。
3、本专利技术提供了一种如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，
4、
5、其中：
6、m为0、1、2或3；n为1、2或3；
7、环a为苯环、5-6元杂芳环或氧代的5-6元杂环烯基；所述5-6元杂芳环和5-6元杂环烯基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
8、r1为未取代或被一个或多个r1-1取代的6-12元芳基、未取代或被一个或多个r1-2取代的5-12元杂芳基或未取代或被一个或多个r1-3取代的4-12元杂环烯基；所述5-12元杂芳基和4-12元杂环烯基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
9、各个r1-1、r1-2和r1-3独立地为氘、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代基、未取代或被一个或多个r1-1-1取代的c1-c6烷基、未取代或被一个或多个r1-1-2取代的c1-c6烷氧基、未取代或被一个或多个r1-1-3取代的c2-c6烯基、未取代或被一个或多个r1-1-4取代的c2-c6炔基、未取代或被一个或多个r1-1-5取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个r1-1-6取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个r1-1-13取代的4-12元杂环烯基、-coor1-1-7、-c(o)r1-1-8、-c(o)n(r1-1-9)2、或n(r1-1-12)2；所述4-12元杂环基和4-12元杂环烯基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
10、各个r1-1-1、r1-1-2、r1-1-3、r1-1-4、r1-1-5、r1-1-6和r1-1-13独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
11、各个r1-1-7、r1-1-8、r1-1-9和r1-1-12独立地为氢或c1-c6烷基；
12、各个r1-1-10和r1-1-11独立地为羟基或c1-c6烷基；
13、各个r2独立地为被一个或多个r2-1取代的c1-c6烷基、未取代或被一个或多个r2-2取代的c2-c6烯基、未取代或被一个或多个r2-3取代的c2-c6炔基、未取代或被一个或多个r2-4取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个r2-5取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个r2-9取代的4-12元杂环烯基、未取代或被一个本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，
3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，其中：
4.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如式I’所示的化合物，
5.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
6.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的4-6元杂环基或未取代或被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基，所述4-6元杂环基中的杂原子为
8.如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig所示的化合物
9.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为方案1、方案2、方案3、方案4、方案5、方案6、方案7、方案8、方案9或方案10，
10.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
11.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物；其特征在于，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物：
12.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物的药学上可接受的盐为如下化合物：
13.一种如式I’所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括方案a、方案b、方案c或方案d，
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
15.一种物质A在制备聚合酶theta抑制剂的应用，所述物质A为如权利要求1-12中任一项所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物。
16.一种物质A在制备药物中的应用，所述物质A为如权利要求1-12中任一项所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物；所述药物用于治疗肺癌、乳腺癌、HR缺陷型卵巢癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌或结肠癌，或者，所述药物用于治疗与聚合酶theta相关的疾病。
17.一种如下任一所示的化合物或其药学上可接受的盐，
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，
2.如权利要求1所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，
3.如权利要求1所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，其中：
4.如权利要求1所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式i所示的化合物为如式i’所示的化合物，
5.如权利要求1所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式i所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
6.如权利要求1所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式i所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
7.如权利要求1所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，r4为未取代或被一个或多个r4-1取代的4-6元杂环基或未取代或被一个或多个r4-2取代的c1-c6烷基，所述4-6元杂环基中的杂原子为n或o，杂原子个数为1个；例如未取代或被一个或多个r4-2取代的c1-c6烷基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式i所示的化合物为如式ia、ib、ic、id、ie、if或ig所示的化合物
9.如权利要求1-3中任一项所述的如式i所示的化...
【专利技术属性】
技术研发人员：贺虎，葛崇勋，刘颂，施松，张毅兰，
申请(专利权)人：杭州圣域生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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