【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学的，具体涉及一种依托度酸-四甲基吡嗪共晶体及其制备方法。
技术介绍
1、依托度酸(etodolac)，化学名为1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃[3,4-b]吲哚-1-乙酸，分子式为c17h21no3，分子量为287.35，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式为：
2、
3、依托度酸属吲哚乙酸类非甾体抗炎药，镇痛作用较强。临床上广泛用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的症状，延缓关节炎所引起的骨病理改变，也用于对术后疼痛的治疗。非甾体类抗炎药的共同作用机制是抑制环氧合酶-2(cox-2)的活性，减少炎症部位前列腺素的生物合成，从而控制炎症和减轻疼痛。由于水溶性差和渗透性高，依托度酸属于生物制药分类系统(bcs)ii类药物，研究人员试图通过固体分散体、自乳化系统和与环糊精的包合物来提高etd的溶解度。目前对依托度酸的应用范围多停留在其单体的选择使用上，从而限制了其更广阔的应用效果和应用前景。
4、药物共晶技术通过使用晶体工程使得两种或更多种纯化合物共结晶以创造出新的功能材料。其中靶分子或离子是活性药物成分(active pharmaceuticalingredient，api)，它通过氢键与共晶前体结合，药物共晶是非离子超分子复合物，其没有改变活性药物成分api的化学组成，可用于改善药物开发过程中例如溶解度、稳定性和生物利用度等理化性质。
5、已有报道中(salts and cocrystal of etodolac:advantage of solubilit
技术实现思路
1、鉴于现有技术的不足，本专利技术提供了一种依托度酸-四甲基吡嗪药物共晶体，并对其结构进行表征研究，该共晶体由两分子依托度酸和一分子四甲基吡嗪构成共晶的基本结构单元，本专利技术共晶体进一步提高了依托度酸的稳定性、溶解度和渗透性。另外，本专利技术还提供了该依托度酸-四甲基吡嗪共晶体的制备方法，该方法简单、便捷适合工业化生产。
2、本专利技术的具体
技术实现思路
如下：
3、一方面，本专利技术提供一种高纯度的依托度酸-四甲基吡嗪共晶体，基本单元由两分子依托度酸、一分子四甲基吡嗪构成，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在9.4±0.2°、13.7±0.2°、14.6±0.2°、18.8±0.2°、27.3±0.2°、27.7±0.2°有特征峰。
4、优选地，所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在9.4±0.2°、10.6±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°、18.5±0.2°、18.8±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°、27.3±0.2°、27.7±0.2°、33.6±0.2°有特征峰。
5、优选地，所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶体，使用cu-kα辐射，其特征峰符合如图1所示的x射线粉末衍射谱图。
6、优选地，所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶体，其分子式为c42h54n4o6，晶体学参数是：三斜晶系，空间群为p-1，晶胞参数为：a＝9.4009(5)、b＝10.4082(7)、c＝10.6835(5)，α＝75.153(5)、β＝88.641(4)、γ＝76.067(5)，晶胞体积v＝979.91(10)。
7、另一方面，本专利技术提供制备所述依托度酸-四甲基吡嗪共晶体的方法，包括如下步骤：
8、将依托度酸和四甲基吡嗪溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥得到依托度酸-四甲基吡嗪共晶体。
9、优选地，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种和水的混合溶剂，优选乙醇和水。
10、优选地，所述的依托度酸与混合溶剂质量体积比为86:1～5；优选86:2～3，其中，质量以mg计，体积以ml计。
11、优选地，所述的有机溶剂与水的体积比为2:0.5～1.5；优选2:1～1.2。
12、优选地，所述的依托度酸与四甲基吡嗪的摩尔比为1：0.8～1.2，优选1：1。
13、优选地，所述的加热温度为40～60℃，优选45℃。
14、所述的降温析晶温度为10～30℃，优选地，降温析晶温度为10～15℃。
15、所述的析晶时间为8～72小时。
16、所述干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。
17、再一方面，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶体及其它在药学上可行的组分。
18、优选的，所述的其它药学上可行的组分可以是可联用的药物活性成分和/或药剂学上接受的辅料成分。
19、晶体结构的确认
20、本专利技术所述依托度酸和四甲基吡嗪共晶体测试中x射线晶体数据在日本理学xtalab synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)k，用cu-ka辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小下了班二乘法对结构进行精修。
21、测试及解析本专利技术制备的依托度酸-四甲基吡嗪共晶体结晶形式的晶体学数据(如表1)是：三斜晶系，空间群为p-1，晶胞参数为：a＝9.4009(5)、b＝10.4082(7)、c＝10.6835(5)，α＝75.153(5)、β＝88.641(4)、γ＝76.067(5)，晶胞体积v＝979.91(10)。
22、表1依托度酸-四甲基吡嗪共晶体主要晶体学数据
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24、本专利技术的依托度酸-四甲基吡嗪共晶体的ortep图表明，该结晶形式中含有两分子依托度酸和一分子四甲基吡嗪，如附图2所示。本专利技术的依托度酸-四甲基吡嗪共晶体的氢键图，如附图3所示。依据上述晶体学数据，其对应的x射线粉末衍射图(cu-kα)中特征峰详见附图1及表2。
25、表2依托度酸-四甲基吡嗪共晶体的pxrd峰
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28、本专利技术的具体实施方式中实施例1-4所制备的依托度酸-四甲基吡嗪共晶样品都具有上述相同的晶体学参数及x射线粉末衍射谱图。
29、与现有技术相比，本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种依托度酸-四甲基吡嗪共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.4±0.2°、13.7±0.2°、14.6±0.2°、18.8±0.2°、27.3±0.2°、27.7±0.2°有特征峰。
2.如权利要求1所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.4±0.2°、10.6±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°、18.5±0.2°、18.8±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°、27.3±0.2°、27.7±0.2°、33.6±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其特征峰具有如图1所示的X射线粉末衍射谱图。
4.一种依托度酸-四甲基吡嗪共晶的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将依托度酸和四甲基吡嗪溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥得到依托度酸-四甲基吡嗪共晶体。
5.如权利要求4所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶的制备方法
6.如权利要求4所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶的制备方法，其特征在于，所述的依托度酸与混合溶剂质量体积比为86：2～5；优选86：2～3，其中，质量以mg计，体积以mL计。
7.如权利要求4所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶的制备方法，其特征在于，所述的依托度酸与四甲基吡嗪的摩尔比为1：0.8～1.2，优选1：1。
8.如权利要求4所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶的制备方法，其特征在于，所述的降温析晶温度为10～30℃，优选降温析晶温度为10～15℃。
9.如权利要求4所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶的制备方法，其特征在于，所述干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12h。
10.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有权利要求1-4任一所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶，并混有其它组分。
...【技术特征摘要】
1.一种依托度酸-四甲基吡嗪共晶，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在9.4±0.2°、13.7±0.2°、14.6±0.2°、18.8±0.2°、27.3±0.2°、27.7±0.2°有特征峰。
2.如权利要求1所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在9.4±0.2°、10.6±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°、18.5±0.2°、18.8±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°、27.3±0.2°、27.7±0.2°、33.6±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述的依托度酸-四甲基吡嗪共晶，其特征在于，使用cu-kα辐射，其特征峰具有如图1所示的x射线粉末衍射谱图。
4.一种依托度酸-四甲基吡嗪共晶的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将依托度酸和四甲基吡嗪溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥得到依托度酸-四甲基吡嗪共晶体。
5.如权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘忠，翟立海，李玲，张明明，刘玉婷，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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