【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及硫酸阿贝卡星，特别涉及其合成过程中关键中间体的溶剂残留的检测方法。
技术介绍
1、残留溶剂是指在原料或辅料的生产中以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（gmp）或其他基本的质量要求。
2、早期用来测定药品中残留溶剂的方法是干燥失重测定法。也就是通过加热过程中，样品的质量减失来测定残留溶剂的含量。这种方法的最大缺点就是非专属性。只能对其总量分析而无法对定性鉴别，而且水分也会干扰残留溶剂的测定。
3、分光光度法也通常利用特定溶剂和特定化学试剂的反应测定药品中的残留溶剂，虽然专属性尚可，但灵敏度较低。
4、目前，残留溶剂方法被气相色谱法所取代。气相色谱法不但具有良好的分离能力和高灵敏度，特别是和药品中残留溶剂的复杂样品的分析。推荐使用毛细管色谱柱-顶空进样系统，当然也可以使用普通填充柱，溶液直接进样方法。
5、常见的气相色谱法有：
6、直接进样法测定：采用填充柱，亦可采用适宜极性的毛细管色谱柱。
7、毛细管柱顶空进样等温法：本法适用于被检查的有机溶剂数量不多，并且极性差异较小的情况。
8、毛细管柱顶空进样程序升温法：本法适用于被检查的有机溶剂数量较多，并且极性差异较大的情况。
9、基本可以分成三类：直接进样气相色谱法，顶空气相色谱法和固相微萃取气相色谱法。
10、其中静态顶空气相色谱法为最常用的残留
11、硫酸阿贝卡星(arbekacin sulfate，abk)系日本微生物化学研究所梅泽派夫等发现，日本明治制果制药公司开发的氨基糖苷类抗生素,其为新一代氨基糖苷类抗生素，是世卫组织公布的21世纪最有前景的抗生素，被日本定为战备抗生素，其在抗生素领域的地位与价值空前重要。
12、硫酸阿贝卡星抗菌机理为抑制细菌蛋白质的合成，属氨基糖苷类抗生素。阿贝卡星与地贝卡星相似，对各种钝化酶稳定，结构上可形成对钝化酶的立体屏障，对氨基糖苷类灭活酶有高度拮抗力。氨基糖苷类抗生素的结构中含有多个羟基和氨基，它们是许多钝化酶的作用靶点。因此，删除其中与抗菌活性无关的羟基或保护个别的氨基就可以避免这些钝化酶的攻击，从而增强对耐药菌的抗菌活力。据此，日本的梅泽等人对卡那霉素b进行了结构改造，删除掉卡那霉素中3'和4'位的羟基，得到地贝卡星(dibekacin，dkb)，以地贝卡星为原料，经过三甲基硅基保护所有的氨基和羟基，接着用合成得到的活性酯对1位氨基进行酰化，依次用盐酸和水合肼脱除保护基，最后催化加氢得到阿贝卡星。
13、本专利技术的检测方法，就是针对于地贝卡星(dibekacin，dkb)合成过程中的关键中间产物dkb05，进行的溶剂残留的检测，检测的主要溶剂为冰醋酸和n,n - 二甲基甲酰胺。由于含多种溶剂，且极性差异不大，因此采用“毛细管柱顶空进样程序升温法”进行检测。通过该检测方法的建立，能准确检测dkb05的溶剂残留，在该步骤中加以控制溶残，为后续合成步骤提供高质量中间体，保证后续步骤的合成反应顺畅，保障终产物硫酸阿贝卡星原料药的质量可控。
技术实现思路
1、专利技术目的
2、本专利技术旨在通过创建一种高效、灵敏、精确的溶剂残留测定方法，以检测硫酸阿贝卡星合成过程中关键中间体地贝卡星05号（dkb05）的冰醋酸及n,n - 二甲基甲酰胺的残留，在该步骤中加以控制溶残，为后续合成步骤提供高质量中间体，获取高品质原料药硫酸阿贝卡星。
3、
技术实现思路
4、为了准确检测硫酸阿贝卡星中间体地贝卡星05（dkb05）在使用冰醋酸、n,n - 二甲基甲酰胺后的残留溶剂量，在参考溶剂残留测定的方式方法的基础上，采用精确的气相色谱法，针对中间体的性质、残留溶剂的种类，结合检测需求的条件，参照《中国药典》、《日本药典》的溶剂残留要求与说明，结合硫酸阿贝卡星生产所需，创造出一种使用氢火焰离子化检测器（fid）、搭载聚乙二醇填料的毛细管柱，综合设置温度、平衡时间、流速、样品种类、浓度等各参数的高效、灵敏、准确的溶残检测方法。
5、技术方案
6、该方法利用气相色谱法测定硫酸阿贝卡星关键中间体，地贝卡星05（dkb05）中冰醋酸和n,n-二甲基甲酰胺残留。使用气相色谱仪氢火焰离子化检测器（fid）、顶空进样法。
7、色谱柱：agilent innowax(30m* 0.53mm* 1μm)或等效柱；
8、其样品溶液浓度为50mg/ml。
9、载气比例为空气：氢气：尾吹的比例为300：50：60；
10、流速1.5ml/min
11、顶空条件设置为120℃、平衡时间15分钟，定量环温度135℃、进样时间0.5分钟，传输线温度145℃，循环时间35min。
12、升温5分钟，50→200℃，再6分钟、升温速率为10℃/min，升至检测器所需温度。
13、进样口温度为190℃，检测器温度为260℃。
14、有益效果
15、该方法能高效、灵敏、准确地同时测定出地贝卡星05（dkb05）中冰醋酸和n,n-二甲基甲酰胺百万分之一（ppm）、甚至更低浓度的残留。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.本方法特征在于在气相色谱仪氢火焰离子化检测器（FID）、顶空进样法检测过程中，使用聚乙二醇 (PEG) 为固定相的毛细管色谱柱。
2.本方法特征在于气流组成比例如下，空气：氢气：尾吹的比例为300：50：60；流速1.5ml/min。
3.本方法特征在于顶空条件设置为120～125℃、平衡时间13～18分钟，定量环温度130～135℃、进样时间0.5分钟，传输线温度140～145℃，循环时间35～40分钟。
4.本方法特征在于设置升温5～8分钟，50→200℃，再6～9分钟、升温速率为8～10℃/min，升至检测器所需温度。
5.本方法特征在于设置进样口温度为185～195℃，检测器温度为260～265℃。
【技术特征摘要】
1.本方法特征在于在气相色谱仪氢火焰离子化检测器（fid）、顶空进样法检测过程中，使用聚乙二醇 (peg) 为固定相的毛细管色谱柱。
2.本方法特征在于气流组成比例如下，空气：氢气：尾吹的比例为300：50：60；流速1.5ml/min。
3.本方法特征在于顶空条件设置为120～125℃、平衡时间13～18分...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵宏伟，王瑞雪，
申请(专利权)人：内蒙古普因药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。