【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于胰岛素衍生物，涉及一种基于苯硼酸的胰岛素衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、糖尿病是一种由胰岛素分泌不足或利用障碍引发的、以高血糖为标志的慢性疾病。目前，糖尿病的主要治疗手段为通过科学合理的方法控制血糖水平维持在合理的范围内，防止急性代谢紊乱的发生，防止或延缓并发症的发生和发展。控制血糖水平是糖尿病治疗的核心。目前糖尿病的治疗药物包括口服药物和注射药物两大类。
2、胰岛素替代疗法是目前i型和ii型晚期糖尿病治疗的主要手段，但外源性的普通胰岛素置换难以匹配人体血糖因各种因素(包括饮食摄入、身体运动、压力等)而产生变化带来的胰岛素需求的不同，这会导致即使在精准的剂量设计方案下，糖尿病患者仍然会不可避免地经历高血糖或低血糖症状。
3、中国专利申请201280011736.8公开了一种人胰岛素类似物及其酰化产物，通过peg等基团对人胰岛素进行修饰，成功提升了胰岛素类似物的降糖效果。
4、中国专利申请202080026404.1公开了一种葡萄糖敏感性胰岛素衍生物，通过含有苯硼酸内酯或苯硼酸基团的侧链修饰方式，得到了一种葡萄糖敏感性胰岛素衍生物。
5、顾臻、王金强等在《nature biomedical engineering》上发表了题为《week-longnorm glycaemia in diabetic mice and minipigs via a subcutaneous dose of aglucose-responsive insulin complex》的
6、综上，上述现有技术均无法给出一种基于苯硼酸的响应性胰岛素衍生物，实现葡萄糖浓度响应的体内胰岛素智能释放。
技术实现思路
1、有鉴于此，针对现有技术尚不能给出一种基于苯硼酸的胰岛素衍生物以实现葡萄糖浓度响应的体内胰岛素智能释放的问题，本专利技术的目的是提供一种基于苯硼酸的胰岛素衍生物及其制备方法和应用。如图1所示，该基于苯硼酸的胰岛素衍生物入血后，苯硼酸基团可以与糖化蛋白原位形成硼酸酯而互相结合；同时，当生理条件下葡萄糖浓度过高时，苯硼酸与糖化蛋白的键合被葡萄糖取代切断，放出胰岛素，从而起到降低血糖的作用。该效应能够显著延长血糖平稳的时间，并几乎不会发生低血糖。
2、为实现上述专利技术目的，一方面，本专利技术提供了一种基于苯硼酸的胰岛素衍生物，所述胰岛素衍生物的序列结构为：
3、
4、其中，所述r1、r2、r3分别独立地选自h或式(i)所示的结构且r1、r2、r3中的至少一个基团为式(i)所示的结构；
5、
6、所述r4选自卤素、烃基、硝基、酰胺基、酯基、烃氧基或腈基。
7、所述序列结构中，所述r1hn为对胰岛素a链n末端的末端氨基氢进行r1基团取代；所述r2hn为对胰岛素b链n末端的末端氨基氢进行r2基团取代；所述nhr3为对胰岛素b链29位的赖氨酸(简写作字母k)的ε-氨基氢进行r3基团取代。
8、除非有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和的脂肪烃基团，包括所有异构体。烷基的常用缩写例如甲基可以用“me”或ch3表示，乙基可以用“et”或ch2ch3表示，丙基可以用“pr”或ch2ch2ch3表示，丁基可以用“bu”或ch2ch2ch2ch3表示等。例如“c1-4烷基”(或“c1-c4烷基”)是指具有特定数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。c1-4烷基包括正、异、仲和叔丁基、正和异丙基，乙基和甲基。术语“c1-20烷基”等具有类似的含义。另外，烷基的常用缩写还包括：异丙基可以用“i-pr”表示，正丙基可以用“n-pr”表示，正丁基可以用“n-bu”表示，叔丁基可以用“t-bu”表示等。
9、术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的标明数目碳原子的直链和支链烷基。
10、术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代(f)、氯代(cl)、溴代(br)和碘代(i))。
11、除非明确说明，本文列出的所有范围是包含性的。例如，“n的数值为0-2之间的整数”是指n可以是0、1或2。
12、优选地，所述卤素选自氟、氯或溴。
13、优选地，所述r4选自卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、环炔基、硝基、酰胺基、酯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或腈基。
14、更优选地，所述r4选自卤素、c1-c20烷基、c1-c20环烷基、c1-c20烯基、c1-c20炔基、c1-c20环烯基、c1-c20环炔基、硝基、酰胺基、酯基、c1-c20烷氧基或腈基。
15、再优选地，所述式(i)所示的结构选自下列结构中的一种：
16、
17、
18、进一步优选地，且作为本专利技术的一个实例，r1为3-氟-1-苯硼酸-4-酰基、r2为h、r3为3-氟-1-苯硼酸-4-酰基。
19、另一方面，本专利技术提供了上述胰岛素衍生物的制备方法，包括以下步骤：将苯硼酸化合物与n,n,n′,n′-四甲基-o-(n-琥珀酰亚胺基)四氟硼酸盐、n,n-二异丙基乙基胺与溶剂混合，反应，加入胰岛素溶液，后处理，得胰岛素衍生物；所述苯硼酸化合物的结构为
20、
21、所述r4选自卤素、烃基、硝基、酰胺基、酯基、烃氧基或腈基。
22、优选地，所述卤素选自氟、氯或溴。
23、优选地，所述r4选自卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、环炔基、硝基、酰胺基、酯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或腈基。
24、优选地，所述r4选自卤素、c1-c20烷基、c1-c20环烷基、c1-c20烯基、c1-c20炔基、c1-c20环烯基、c1-c20环炔基、硝基、酰胺基、酯基、c1-c20烷氧基或腈基。
25、优选地，所述式(ii)所示的结构选自下列结构中的一种：
26、
27、
28、优选地，且作为本专利技术的一个实例，所述苯硼酸化合物为：
29、
30、优选地，所述溶剂选自二甲基亚砜、四氢呋喃、n，n-二甲基甲酰胺、乙腈和丙酮中的至少一种；所述苯硼酸化合物、所述n,n,n′,n′-四甲基-o-(n-琥珀酰亚胺基)四氟硼酸盐和所述n,n-二异丙基乙基胺的摩尔比为1：0.8-1.2：1.1-1.5；所述反应的温度为20-30℃；所述胰岛素溶液中胰岛素的浓度为0.2-100mg/ml；所述胰岛素溶液的溶剂选自磷酸盐缓冲液或二甲基亚砜；所述后处理选自使用透析或沉淀。
31、更优选地，所述后处理为沉淀，所述沉淀具体为使用沉淀剂进行沉淀，所述沉淀剂为沉淀剂a和沉淀剂b的混合物，所述沉淀剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种基于苯硼酸的胰岛素衍生物，其特征在于，所述胰岛素衍生物的序列结构为：
2.根据权利要求1所述的胰岛素衍生物，其特征在于，所述卤素选自氟、氯或溴。
3.根据权利要求1所述的胰岛素类似物，其特征在于，所述R4选自卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、环炔基、硝基、酰胺基、酯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或腈基。
4.根据权利要求3所述的胰岛素衍生物，其特征在于，所述R4选自卤素、C1-C20烷基、C1-C20环烷基、C1-C20烯基、C1-C20炔基、C1-C20环烯基、C1-C20环炔基、硝基、酰胺基、酯基、C1-C20烷氧基或腈基。
5.根据权利要求4所述的胰岛素衍生物，其特征在于，所述式(I)所示的结构选自下列结构中的一种：
6.根据权利要求5所述的胰岛素衍生物，其特征在于，R1为3-氟-1-苯硼酸-4-酰基、R2为H、R3为3-氟-1-苯硼酸-4-酰基。
7.权利要求1-6中任意一项所述的胰岛素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述后处理为沉淀，所述沉淀具体为使用沉淀剂进行沉淀，所述沉淀剂为沉淀剂A和沉淀剂B的混合物，所述沉淀剂A选自甲基叔丁基醚和/或乙醚；所述沉淀剂B选自醋酸异丙酯、丙酮和四氢呋喃中的至少一种。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述后处理为透析，所述透析为在去离子水中进行透析；所述透析的透析袋的截留分子量为1000-3500，所述透析的时间为12-24h；所述透析后，形成白色絮状沉淀即为所述胰岛素衍生物。
11.权利要求1-6中任意一项所述的胰岛素衍生物或权利要求7-10中任意一项所述的制备方法制得的胰岛素衍生物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述糖尿病为I型糖尿病和/或II型糖尿病。
13.一种药物，其特征在于，有效成分包括权利要求1-6中任意一项所述的胰岛素衍生物或权利要求7-10中任意一项所述的制备方法制得的胰岛素衍生物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种基于苯硼酸的胰岛素衍生物，其特征在于，所述胰岛素衍生物的序列结构为：
2.根据权利要求1所述的胰岛素衍生物，其特征在于，所述卤素选自氟、氯或溴。
3.根据权利要求1所述的胰岛素类似物，其特征在于，所述r4选自卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、环炔基、硝基、酰胺基、酯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或腈基。
4.根据权利要求3所述的胰岛素衍生物，其特征在于，所述r4选自卤素、c1-c20烷基、c1-c20环烷基、c1-c20烯基、c1-c20炔基、c1-c20环烯基、c1-c20环炔基、硝基、酰胺基、酯基、c1-c20烷氧基或腈基。
5.根据权利要求4所述的胰岛素衍生物，其特征在于，所述式(i)所示的结构选自下列结构中的一种：
6.根据权利要求5所述的胰岛素衍生物，其特征在于，r1为3-氟-1-苯硼酸-4-酰基、r2为h、r3为3-氟-1-苯硼酸-4-酰基。
7.权利要求1-6中任意一项所述的胰岛素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
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