【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物分析，尤其涉及一种唑来膦酸制剂中杂质b、杂质c及杂质d的检测方法。
技术介绍
1、唑来膦酸（zoledronic acid）为第三代双膦酸类抗骨质疏松药，化学名为1-羟基-2-(咪唑-1-基)-亚乙基-1,1-二磷酸。唑来膦酸是新型、高效的骨吸收抑制剂，在治疗骨质疏松、增加骨密度和减少骨折发生率方面具有明显的治疗和预防作用。在现有合成唑来膦酸的工艺中，可能会产生相关杂质包括杂质b、杂质c及杂质d，影响化学合成产品的纯度，甚至超过质量标准规定的限度，影响其安全性、有效性。因此，迫切需要建立一种操作简便、准确度好、灵敏度高的唑来膦酸制剂中杂质b、杂质c及杂质d的检测方法。
技术实现思路
1、本专利技术针对唑来膦酸制剂中杂质b、杂质c及杂质d的检测，提供了一种具有良好的精密度、线性关系和准确度的检测方法，具体技术方案如下：
2、一种唑来膦酸制剂中杂质b、杂质c及杂质d的检测方法，谱条件为：色谱柱采用titank phenyl-hexyl色谱柱；以乙腈：缓冲液=4：96 v/v为流动相进行等度洗脱，其中所述缓冲液每1l中含8.00 g1-辛烷磺酸钠、37.00 mgedta-二钠、10 ml高氯酸和2 ml磷酸；流动相的流速为0.6~1.0 ml/min，柱温为15~25 ℃，进样量为5~15 ml，使用紫外检测器进行检测，检测波长为210~220 nm；
3、所述杂质b、杂质c及杂质d的结构分别如式i、ii、iii所示：
4、（i）、
5、在一些实施例中，所述色谱柱的规格为250 mm×4.6 mm×5 μm。
6、在一些实施例中，流动相的流速为0.8 ml/min；
7、在一些实施例中，色谱柱的柱温18~22 ℃，优选为20 ℃；
8、在一些实施例中，进样量为10 ml；
9、在一些实施例中，检测波长为213~217 nm ，优选215 nm。
10、在一些实施例中，所述杂质b的检测限为454.50 ng/ml、定量限为1515 ng/ml，杂质c的检测限为126.00 ng/ml、定量限为315 ng/ml，杂质d检测限为150.00 ng/ml、定量限为500 ng/ml。
11、在一些实施例中，所述缓冲液的制备方法包括：精密称定1-辛烷磺酸钠和edta-二钠，置于容量瓶中，再精密移取高氯酸和磷酸，加超纯水溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为缓冲液。
12、在进行检测之前，还包括制备制剂供试品溶液，所述制剂供试品溶液的制备方法包括：用流动相稀释唑来膦酸制剂，得唑来膦酸浓度为0.3~1.5 mg/ml的制剂供试品溶液。
13、进一步地，在一些实施例中，所述制剂供试品溶液中唑来膦酸的浓度为0.5mg/ml。
14、在一些实施例中，在进行检测之前，还包括制备空白辅料溶液、杂质对照品溶液、唑来膦酸限度对照品溶液、制剂限度加标供试品溶液，其中：
15、空白辅料溶液：取枸橼酸钠和甘露醇适量，加入流动相溶解稀释制得空白辅料溶液；
16、杂质对照品溶液：取杂质b、杂质c及杂质d对照品，加流动相稀释，制得杂质b、杂质c及杂质d的浓度为20 μg/ml的杂质对照品溶液；
17、唑来膦酸限度对照品溶液：取唑来膦酸对照品和杂质b、杂质c及杂质d对照品，用流动相稀释，制得唑来膦酸的浓度为500 μg/ml、杂质b、杂质c及杂质d的浓度均为2 μg/ml的唑来膦酸限度对照品溶液；
18、制剂限度加标供试品溶液：取唑来膦酸制剂和杂质b、杂质c及杂质d对照品，用流动相稀释，制得唑来膦酸的浓度为500 μg/ml、杂质b、杂质c及杂质d的浓度均为2 μg/ml的制剂限度加标供试品溶液。
19、进一步地，在一些实施例中，所述色谱柱为titank phenyl-hexyl，规格为250 mm×4.6 mm×5 μm，流动相为乙腈：缓冲液=4：96v/v进行等度洗脱，流速为0.8 ml/min，柱温为20 ℃，进样量为10 ml，检测波长为215 nm。
20、另一方面，还提供所述的检测方法在唑来膦酸制剂质量控制中的应用。
21、与现有技术相比，本专利技术具有的有益效果如下：
22、本申请提供的唑来膦酸制剂中杂质b、杂质c及杂质d的检测方法，实现对唑来膦酸制剂中杂质b、杂质c及杂质d的定量和定性分析，该方法专属性强，检测限低，杂质b的检测限为454.50 ng/ml、定量限为1515 ng/ml，杂质c的检测限为126.00 ng/ml、定量限为315ng/ml，杂质d检测限为150.00 ng/ml、定量限为500 ng/ml。满足唑来膦酸制剂中杂质b、杂质c及杂质d的检测要求，且杂质b、杂质c及杂质d的线性关系良好，相关系数均大于0.99。本专利技术采用高效液相色谱法对唑来膦酸制剂中杂质b、杂质c及杂质d进行检测，该方法操作简便、快速、精密度好，能够快速、准确地对唑来膦酸制剂中杂质b、杂质c及杂质d进行检测，整个过程操作可靠、可控，适于实际应用和推广，具有广阔的应用前景。
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1.一种唑来膦酸制剂中杂质B、杂质C及杂质D的检测方法，其特征在于，所述检测方法是采用高效液相色谱法进行检测，色谱条件为：色谱柱采用Titank Phenyl-Hexyl色谱柱；以乙腈：缓冲液=4：96 v/v为流动相进行等度洗脱，其中所述缓冲液每1L中含8.00 g1-辛烷磺酸钠、37.00 mgEDTA-二钠、10 mL高氯酸和2 mL磷酸；流动相的流速为0.6~1.0 mL/min，柱温为15~25 ℃，进样量为5~15 mL，使用紫外检测器进行检测，检测波长为210~220 nm；
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的规格为250 mm×4.6 mm×5 μm。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，至少满足以下条件之一：
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述缓冲液的制备方法包括：
5.根据权利要求1至4任一项所述的检测方法，其特征在于，所述杂质B的检测限为454.50 ng/mL、定量限为1515 ng/mL，杂质C的检测限为126.00 ng/mL、定量限为315 ng/mL，
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，在进行检测之前，还包括制备制剂供试品溶液，所述制剂供试品溶液的制备方法包括：用流动相稀释唑来膦酸制剂，得唑来膦酸浓度为0.3~1.5 mg/mL的制剂供试品溶液。
7.根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于，所述制剂供试品溶液中唑来膦酸的浓度为0.5mg/mL。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，在进行检测之前，还包括制备空白辅料溶液、杂质对照品溶液、唑来膦酸限度对照品溶液、制剂限度加标供试品溶液，其中：
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为Titank Phenyl-Hexyl，规格为250 mm×4.6 mm×5 μm，流动相为乙腈：缓冲液=4：96v/v进行等度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为20 ℃，进样量为10 mL，检测波长为215 nm。
10.根据权利要求1至9任一项所述的检测方法在唑来膦酸制剂质量控制中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种唑来膦酸制剂中杂质b、杂质c及杂质d的检测方法，其特征在于，所述检测方法是采用高效液相色谱法进行检测，色谱条件为：色谱柱采用titank phenyl-hexyl色谱柱；以乙腈：缓冲液=4：96 v/v为流动相进行等度洗脱，其中所述缓冲液每1l中含8.00 g1-辛烷磺酸钠、37.00 mgedta-二钠、10 ml高氯酸和2 ml磷酸；流动相的流速为0.6~1.0 ml/min，柱温为15~25 ℃，进样量为5~15 ml，使用紫外检测器进行检测，检测波长为210~220 nm；
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的规格为250 mm×4.6 mm×5 μm。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，至少满足以下条件之一：
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述缓冲液的制备方法包括：
5.根据权利要求1至4任一项所述的检测方法，其特征在于，所述杂质b的检测限为454.50 ng/ml、定量限为1515 ng/ml，杂质c的检测限为126.00 ng/ml、定量限为3...
【专利技术属性】
技术研发人员：王洪森，宋晓光，车军强，王颖，王维平，
申请(专利权)人：江苏原创药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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