【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医用材料，具体涉及一种基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶及其制备方法和应用。
技术介绍
1、随着人们生活质量的提升和医美技术的飞速发展，大众越来越关注面部凹陷的改善及衰老的延缓，这些需求往往伴随着皮下脂肪、胶原蛋白和肌肉等软组织的正常结构缺损。为了修复缺损，有许多人工填充物已被广泛应用于临床软组织填充。其中，透明质酸（hyaluronic acid；ha）是一种天然的、非免疫原性的糖胺聚糖，由d-葡糖醛酸、n-乙酰-d-氨基葡糖双糖单元通过糖苷键连接而成。由于具有高保水能力和独特粘弹性，ha在医美界备受青睐，越来越多地被用作皮肤填充剂，旨在强化皮肤轮廓、抚平细纹与褶皱，从而实现更加年轻、紧致的肌肤状态。
2、尽管ha因其出色的生物相容性被广泛应用，但是在临床注射操作过程中，ha的微生物污染风险不容忽视，任何微小的细菌或病毒污染都可能导致严重的术后感染和炎症反应，这对患者的健康构成了潜在威胁。此外，这些填充材料的生物降解速率较快，导致其效果持续时间有限，通常需要患者进行频繁的重复注射以维持美容效果，这不仅增加了患者的经济负担，也增加了治疗的复杂性和不适感，使ha的临床应用面临挑战和限制。因此，改性ha应运而生。
3、目前的改性ha有4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐法，甲基丙烯酰化法和戊二醛法等，但是这些方法在临床应用过程中存在以下问题：1）制备过程中涉及复杂的化学合成和纯化步骤，这不仅提高了产品的制造成本，还可能引入潜在的化学污染风险，影响产品的安全性和稳定性；2）
技术实现思路
1、为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供了一种基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶及其制备方法和应用，用以解决现有的改性ha制备工艺复杂、缺乏抗菌性、降解速率较快的问题。
2、为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
3、本专利技术的第一个方面，公开了一种基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶，包括cu2+、透明质酸和交联剂，所述cu2+的浓度为1~2 mm。
4、优选地，cu2+来源于硫酸铜、葡萄糖酸铜、柠檬酸铜、碳酸铜或乳酸铜。
5、优选地，透明质酸的浓度为1 wt%~2 wt%。
6、优选地，所述交联剂包括浓度为2 wt%~3 wt%的1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺和浓度为0.667 wt%~2wt%的n-羟基丁二酰亚胺。
7、本专利技术的第二个方面，公开了上述基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶的制备方法，包括以下步骤：将cu2+溶解于无菌去离子中，得到cu2+溶液；在cu2+溶液中加入透明质酸混匀，得到cu2+液态水凝胶；在cu2+液态水凝胶中加入交联剂混匀后避光交联，清洗，得到基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶。
8、优选地，通过在40~50℃以300~600 rpm的速度搅拌，实现混匀。
9、优选地，避光交联至少12 h。
10、优选地，采用无菌去离子水清洗，无菌去离子水的添加量为避光交联产物体积的4~6倍。
11、优选地，清洗8~12次。
12、本专利技术的第三个方面，公开了上述基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶在皮下填充中的应用。
13、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
14、本专利技术提供了一种基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶，基于金属离子-碳二亚胺交联策略，将铜离子负载于改性透明质酸凝胶中，形成基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶。一方面，cu2+的持续释放可以抗菌消炎，使细菌无法侵染受伤部位；cu2+的持续释放可以降解体内透明质酸酶，增强透明质酸水凝胶在皮下的耐降解能力，从而达到较好的抗菌消炎和较长的填充维持时间。另一方面，通过交联剂将低浓度的ha溶液转变为固体，促进透明质酸分子间的交联，不仅能提高透明质酸的机械强度和稳定性，还能有效防止透明质酸酶的降解。同时，实验证明该透明质酸水凝胶抗菌性能强、生物相容性好、力学性能优越，会在伤口愈合前持续释放铜离子（cu2+），在医美领域中显示出巨大的潜力，因此该透明质酸水凝胶能够用于生物医用材料领域皮下填充等场景。
15、进一步地，edc是一种水溶性碳二亚胺，通过与透明质酸中的羧基反应，形成活化的酰胺中间体。随后，nhs与该活化中间体反应，生成更加稳定的nhs酯，从而促进透明质酸分子间的交联。这一过程不仅提高了透明质酸的机械强度和稳定性，还有效防止透明质酸酶的降解。这种交联反应的副产物是在水中具有良好溶解性的尿素，在清洗步骤中易被去除干净。
16、本专利技术提供了一种基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶的制备方法，将透明质酸溶解于cu2+无菌去离子水溶液中，经磁力搅拌至溶解，再加入适量的交联剂磁力搅拌溶解，通过多次清洗以除去尿素，最后得到基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶。该制备工艺简单，反应条件温和，试剂少且无剧烈反应，成本低，易于工业化、适合推广使用。
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1. 一种基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶，其特征在于，包括Cu2+、透明质酸和交联剂，所述Cu2+的浓度为1~2 mM。
2.根据权利要求1所述的一种基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶，其特征在于，Cu2+来源于硫酸铜、葡萄糖酸铜、柠檬酸铜、碳酸铜或乳酸铜。
3. 根据权利要求1所述的一种基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶，其特征在于，透明质酸的浓度为1 wt%~2 wt%。
4. 根据权利要求1所述的一种基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶，其特征在于，所述交联剂包括浓度为2 wt%~3 wt%的1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺和浓度为0.667 wt%~2wt%的N-羟基丁二酰亚胺。
5.权利要求1~4任意一项所述的基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将Cu2+溶解于无菌去离子中，得到Cu2+溶液；在Cu2+溶液中加入透明质酸混匀，得到Cu2+液态水凝胶；在Cu2+液态水凝胶中加入交联剂混匀后避光交联，清洗，得到基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶。
6. 根据权利要求5
7. 根据权利要求5所述的基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，避光交联至少12 h。
8.根据权利要求5所述的基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，采用无菌去离子水清洗，无菌去离子水的添加量为避光交联产物体积的4~6倍。
9.根据权利要求5所述的基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，清洗8~12次。
10.权利要求1~4任意一项所述的基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶在皮下填充中的应用。
...【技术特征摘要】
1. 一种基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶，其特征在于，包括cu2+、透明质酸和交联剂，所述cu2+的浓度为1~2 mm。
2.根据权利要求1所述的一种基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶，其特征在于，cu2+来源于硫酸铜、葡萄糖酸铜、柠檬酸铜、碳酸铜或乳酸铜。
3. 根据权利要求1所述的一种基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶，其特征在于，透明质酸的浓度为1 wt%~2 wt%。
4. 根据权利要求1所述的一种基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶，其特征在于，所述交联剂包括浓度为2 wt%~3 wt%的1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺和浓度为0.667 wt%~2wt%的n-羟基丁二酰亚胺。
5.权利要求1~4任意一项所述的基于铜离子交联改性的透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将cu2+溶解于无菌去离子中，得到cu2+溶液；在c...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡梁斌，李红波，安子诺，莫海珍，周晓辉，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：
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