【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及临床上用于另一适应证的经n-烷基-2-取代的atp类似物的新发现的抗细菌特性。所述类似物的新发现的抗细菌特性可应用于在对象中预防或治疗细菌感染；另外，经n-烷基-2-取代的atp类似物可离体或体外使用，并用于抑制表面上的细菌黏附和生物膜形成。
技术介绍
1、坎格瑞洛(cangrelor)是三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，atp)的合成类似物，其属于经n-烷基-2-取代的atp类似物，并且是p2y12受体的强效拮抗剂，p2y12受体是g蛋白偶联的嘌呤受体，其是血小板活化的重要组分。坎格瑞洛由下式ii表示：
2、
3、或由式iii表示的其钠盐表示：
4、
5、坎格瑞洛是目前唯一可用于临床用途的静脉内血小板p2y12抑制剂。它提供迅速、强效和可靠的抗血小板作用。这样的药理学特性允许克服经口p2y12抑制剂的限制，该经口p2y12抑制剂的特征在于其起效不可避免地延迟，这在其中胃肠吸收进一步受损的高风险短期环境中会增强(de luca et al.,j am heart assoc.2021；10:e022125)。
6、抗生素用于预防或治疗细菌感染。然而，由于细菌快速发生抗性机制的能力以及抗生素滥用，我们目前面临抗性细菌在全世界的全球传播。目前可用的抗生素越来越无效，并且对常见感染(例如尿路感染、败血症、性传播感染和某些形式的腹泻)的治疗选择有限。这种现象还威胁到手术、化学治疗或其他治疗的安全性。
7、世界卫生组织(world
8、由革兰氏阳性菌引起的感染代表了主要的公共卫生负担，不仅在发病率和死亡率方面，而且在关于患者管理和实施感染控制措施的提高的支出方面。更具体地，金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)和肠球菌(enterococci)是医院环境中已确定的病原体，并且它们频繁的多药抗性使治疗复杂化。
9、金黄色葡萄球菌是重要的高毒力病原体，导致从相对良性的皮肤感染到危及生命的病症，例如心内膜炎和骨髓炎的广泛的临床表现。它也是共生细菌(在约30％的人群体中定殖)。
10、自20世纪90年代以来，金黄色葡萄球菌流行病学发生了两个主要转变：群体相关的皮肤和软组织感染的流行(主要由特定的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[methicillin-resistant s.aureus，mrsa]菌株驱动)，以及健康护理相关的感染(尤其是感染性心内膜炎和假体装置感染)数量的提高。患有mrsa感染的患者比患有药物敏感性感染的人死亡的可能性高64％。
11、因此，本领域迫切需要新的抗细菌治疗替代物。
12、金黄色葡萄球菌的致病性取决于广泛的毒力因子的表达。在这些因子中，毒素是关键的毒力决定因素，具有细胞毒性特性，使细菌能够逃逸宿主免疫系统。类胡萝卜素色素葡萄球菌黄素有助于金黄色葡萄球菌抵抗通过宿主中性粒细胞的活性氧物质依赖性杀伤。细菌毒力还由细菌通过不同机制黏附至宿主组织或表面的能力决定，这是细菌定殖、生物膜形成和感染的起始步骤。
13、典型抗生素的抗细菌治疗替代物涉及能够抑制细菌毒力因子的药剂(所谓的抗毒力剂)。临床试验目前正在测试用于预防或治疗多重抗性细菌感染的这样的抗毒力剂(imperi f,chen w,smani y.front microbiol.2021；12)。这些抗毒力剂代表抗生素的有价值的替代物(ogawara h.jantibiot(tokyo).2021；74:24-41)。事实上，与抗生素相比，这些药物不会对细菌施加高的选择性压力，从而限制了抗性的发展和毒力基因的散播。
14、在2017年，c.oury et al.在ep3509598b1中描述了三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物用于预防和治疗细菌感染的新的用途，但三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物(例如替格瑞洛(ticagrelor))通常不溶于水性环境或介质。
技术实现思路
1、本专利技术基于这样的意外的发现：通过临床上用于另一适应证的经n-烷基-2-取代的atp类似物可以实现上述目标中的至少一个。
2、本专利技术提供了具有抗细菌特性的经n-烷基-2-取代的atp类似物。该类似物能够抑制金黄色葡萄球菌的临床相关菌株(例如来自患有感染性心内膜炎患者的临床分离物或耐甲氧西林菌株)的溶血活性。另外，本专利技术人已经观察到，本专利技术的类似物可以抑制主要细菌色素(葡萄球菌黄素)的产生。由于葡萄球菌黄素具有抗氧化活性，其有助于细菌逃逸由吞噬性先天免疫细胞产生的活性氧物质的杀伤，因此这些数据进一步表明，本专利技术的类似物能够降低金黄色葡萄球菌的毒力。此外，本专利技术人已经观察到，本专利技术的类似物可以降低细菌黏附。因此，本专利技术的化合物适合用作抗细菌剂，更特别地用于治疗和/或预防由细菌感染引起的疾病。抗细菌剂在此还意指抗毒力剂或抗感染剂。
3、与三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物(例如替格瑞洛)相比，本专利技术的化合物高度可溶于水性环境或介质。这一特性将使通过静脉内途径施用成为可能，从而导致非常迅速的起效，这将在胃肠吸收受损的高风险短期环境中特别重要。水溶特性对于本专利技术的化合物在基于水的组合物或涂层，例如水凝胶或纳米凝胶或纳米分散体等中的使用也将是有利的。
4、本专利技术的第一方面提供了式i化合物、其互变异构体、对映体或非对映体，或者其盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，其用于在对象中预防或治疗细菌感染，
5、
6、其中，
7、r1和r2各自独立地为氢或卤素；
8、r3和r4各自独立地为苯基或c1-6烷基；其中每个苯基或c1-6烷基可以经一个或更多个取代基取代或未经取代，所述取代基各自独立地选自or5、c1-6烷基硫基、nr6r7、苯基、coor8或卤素；
9、r5、r6、r7和r8各自独立地为氢或c1-6烷基，
10、x是酸性部分。
11、本专利技术还涉及包含式(i)化合物的药物组合物，其用于在对象中预防或治疗细菌感染。
12、本专利技术的另一个相关方面提供了如本文中所述的式i化合物作为抗细菌剂，更具体地，作为表面上细菌黏附和生物膜形成的抑制剂的用途。在一些实施方案中，该用途是非治疗性用途。
13、本专利技术的另一个相本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物，其互变异构体、对映体或非对映体，或者其盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，其用于在对象中预防或治疗细菌感染，
2.根据权利要求1所述应用的化合物，其中X选自-P(O)(OH)2、-SO3H或-CO2H。
3.根据权利要求1或2中任一项所述应用的化合物，其中R4是C1-6烷基，并且其中所述C1-6烷基经一个、两个或三个取代基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述应用的化合物，其中R3是C1-6烷基，并且其中所述C1-6烷基经一个、两个或三个取代基取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述应用的化合物，其中R1和R2相同。
6.根据权利要求1至5中任一项所述应用的化合物，其中所述化合物是盐；优选式I化合物的钠盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述应用的化合物，其为式III的四钠坎格瑞洛
8.根据权利要求1至7中任一项所述应用的化合物，其中所述细菌感染是由革兰氏阳性菌引起的感染；优选由葡萄球菌(Staphylococcus)引起的感染；优选由金黄色葡萄球菌(Staphylococcu
9.根据权利要求1至8中任一项所述应用的化合物，其中所述细菌感染是身体表面的感染。
10.式I化合物、其互变异构体、对映体或非对映体或者其盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物作为抗细菌剂的离体或体外用途，
11.式I化合物、其互变异构体、对映体或非对映体或者其盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物作为表面上细菌黏附和生物膜形成的抑制剂的用途，
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述表面是生物材料或医学装置的表面；优选心血管装置的表面或导管的表面；最优选导管、假体心脏瓣膜或起搏器的表面。
13.用于预防生物膜形成中的细菌生长的离体方法，其包括在表面上施加或接枝有效量的式I化合物，其互变异构体、对映体或非对映体，或者其盐或溶剂合物，或这样的盐的溶剂合物
14.式I化合物，其互变异构体、对映体或非对映体，或者其盐或溶剂合物，或这样的盐的溶剂合物，其用于诊断或预后细菌感染，
15.医学装置，优选心血管装置，最优选导管、假体心脏瓣膜或起搏器，其涂覆有包含以下的组合物：式I化合物，其互变异构体、对映体或非对映体，或者其盐或溶剂合物，或这样的盐的溶剂合物
16.药物组合物，其包含式(I)化合物，其互变异构体、对映体或非对映体，或者其盐或溶剂合物，或这样的盐的溶剂合物，其用于在对象中预防或治疗细菌感染，
17.组合物，其包含：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i化合物，其互变异构体、对映体或非对映体，或者其盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，其用于在对象中预防或治疗细菌感染，
2.根据权利要求1所述应用的化合物，其中x选自-p(o)(oh)2、-so3h或-co2h。
3.根据权利要求1或2中任一项所述应用的化合物，其中r4是c1-6烷基，并且其中所述c1-6烷基经一个、两个或三个取代基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述应用的化合物，其中r3是c1-6烷基，并且其中所述c1-6烷基经一个、两个或三个取代基取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述应用的化合物，其中r1和r2相同。
6.根据权利要求1至5中任一项所述应用的化合物，其中所述化合物是盐；优选式i化合物的钠盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述应用的化合物，其为式iii的四钠坎格瑞洛
8.根据权利要求1至7中任一项所述应用的化合物，其中所述细菌感染是由革兰氏阳性菌引起的感染；优选由葡萄球菌(staphylococcus)引起的感染；优选由金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)引起的感染；优选由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染。
9.根据权利要求1至8中任一项所述应用的化合物，其中所述细菌感染是身体...
【专利技术属性】
技术研发人员：塞西尔·乌里，尼古拉斯·雅克，帕特里齐奥·兰切洛蒂，克尔斯滕·利滕，
申请(专利权)人：列日大学，
类型：发明
国别省市：
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