【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及癌症治疗。特定而言，本专利技术涉及ulbp6结合蛋白，其包括抗ulbp6抗体和其在治疗癌症中的用途。
技术介绍
0、专利技术背景
1、癌症的有效治疗是肿瘤学领域的持续目标。增强抗肿瘤免疫反应的免疫疗法是治疗癌症的有力方法。目前销售多种免疫肿瘤学抗体，包括靶向pd-1的单克隆抗体(例如opdivo/纳武单抗(nivolumab)和keytruda/派姆单抗(pembrolizumab))、pd-l1(例如tecentriq/阿替利珠单抗(atezolizumab)、bavencio/阿维鲁单抗(avelumab)、imfinzi/德瓦鲁单抗(durvalumab))、ctla-4(例如yervoy/伊匹单抗(ipilimumab))和cd20(例如rituxan/利妥昔单抗(rituximab)、arzerra/奥法木单抗(ofatumumab))。这些基于抗体的癌症免疫疗法可各自经由不同机制起作用，所述机制例如增加t细胞的免疫反应性、缓解肿瘤特异性t细胞上的抑制检查点、诱导细胞凋亡、诱导增强的抗体依赖性细胞毒性(adcc)和/或诱导补体依赖性细胞毒性(cdc)。
2、尽管免疫疗法领域的最新进展已改善了癌症的治疗，但许多患者对常规疗法没有反应。因此，仍然需要替代性或改善的免疫治疗组合物和方法来更有效地治疗癌症。
技术实现思路
1、本文提供了ulbp6结合蛋白，其包含：a)(i)选自seq id no:16至19的cdrh1、cdrh2、cdrh3
2、本文还提供了ulbp6结合蛋白，其包含选自由以下组成的组的6个cdr：seq id no:36的cdrh1、seq id no:37的cdrh2、seq id no:38的cdrh3、seq id no:51的cdrl1、seq idno:52的cdrl2和seq id no:53的cdrl3；seq id no:39的cdrh1、seq id no:40的cdrh2、seqid no:41的cdrh3、seq id no:54的cdrl1、seq id no:55的cdrl2和seq id no:56的cdrl3；seq id no:42的cdrh1、seq id no:43的cdrh2、seq id no:44的cdrh3、seq id no:57的cdrl1、seq id no:58的cdrl2和seq id no:59的cdrl3；或seq id no:45的cdrh1、seq idno:46的cdrh2、seq id no:47的cdrh3、seq id no:60的cdrl1、seq id no:61的cdrl2和seqid no:62的cdrl3。
3、本文还提供了ulbp6蛋白，其以小于或等于1nm的kd结合至ulbp6和ulbp2，并且以大于或等于1nm的kd结合至ulbp5。
4、本文还提供了ulbp6结合蛋白，其结合至人ulbp6，并与参考ulbp6结合蛋白竞争结合至所述ulbp6，所述结合蛋白包含：seq id no:21的vh区序列和seq id no:31的vl区序列；seq id no:22的vh区序列和seq id no:32的vl区序列；seq id no:16的vh区序列和seqid no:26的vl区序列；或seq id no:17的vh区序列和seq id no:27的vl区序列。
5、本文还提供了核酸序列，其编码本文提供的ulbp6结合蛋白的hc和lc中的一者或两者的核酸序列。本文还提供了包含本文提供的核酸序列的表达载体。本文还提供了重组宿主细胞，其包含本文提供的核酸序列或表达载体。本文还提供了用于生产ulbp6结合蛋白的方法，所述方法包括在适合于表达所述核酸序列或载体的条件下培养本文提供的重组宿主细胞，其中生产包含本文提供的ulbp6结合蛋白的多肽。本文还提供了经工程化以表达本文提供的ulbp6结合蛋白的细胞系。本文还提供了药物组合物，其包含如本文所定义的ulbp6结合蛋白和药学上可接受的赋形剂。
6、本文还提供了用于治疗有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文所定义的ulbp6结合蛋白或药物组合物。本文还提供了用于疗法的本文所提供的ulbp6结合蛋白和药物组合物。本文还提供了用于治疗癌症的本文所提供的ulbp6结合蛋白和药物组合物。本文还提供了用于治疗基底细胞癌的ulbp6拮抗剂。
7、本文还提供了ulbp6抗体和其片段，所述抗体和其片段：a)结合至seq id no:125和seq id no:127的一个或多个残基；b)结合至seq id no:126和seq id no:127的一个或多个残基；c)结合至seq id no:125的构象表位和/或seq id no:127的构象表位；d)结合至seq id no:126的构象表位和/或sq id no:127的构象表位；e)保护seq id no:125、seq idno:126或seq id no:127的一个或多个残基在seq id no:124的hdx-ms分析中免于氘交换；f)结合至人ulbp6并且导致衍生自人ulbp6的seq id no:125、seq id no:126或seq id no:127的肽与所衍生自未复合的人ulbp6的对应肽相比对氘并入更具抗性；g)结合至人ulbp6的nkg2d结合界面；和/或h)通过结合至选自seq id no:124的e96、e154、y184和d189的一个或多个残基而破坏人ulbp6与nkg2d的相互作用。
8、本文还提供了ulbp6抗体和其片段，所述抗体和其片段：a)结合至seq id no:128的一个或多个残基；b)结合至seq id no:128的构象表位；c)保护seq id no:128的一个或多个残基在seq id no:128的hdx-ms分析中免于氘交换；和/或结合至人ulbp6并且导致衍生自人ulbp6的seq id no:128的肽与所衍生自未复合的人ulbp6的对应肽相比对氘并入更具抗性。
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1.一种ULBP6结合蛋白，其包含：
2.根据权利要求1所述的ULBP6结合蛋白，其中a)(i)的所述CDR选自由以下组成的组：
3.根据权利要求1或2所述的ULBP6结合蛋白，其中所有6个CDR都存在于所述结合蛋白中并且选自：
4.一种ULBP6结合蛋白，所述ULBP6结合蛋白包含选自以下的6个CDR：
5.根据权利要求4所述的ULBP6结合蛋白，其中所述结合蛋白包含：
6.根据前述权利要求中任一项所述的ULBP6结合蛋白，其中所述结合蛋白包含：
7.一种ULBP6蛋白，所述ULBP6蛋白以小于或等于1nM的KD结合至ULBP6和ULBP2，并且以大于或等于1nM的KD结合至ULBP5。
8.根据前述权利要求中任一项所述的ULBP6结合蛋白，其中所述结合蛋白将人ULBP6与人NKG2D的相互作用抑制80％或更多。
9.一种ULBP6结合蛋白，所述ULBP6结合蛋白结合至人ULBP6，并与参考ULBP6结合蛋白竞争结合至人ULBP6，所述ULBP6结合蛋白包含：
10.根据
11.根据权利要求10所述的ULBP6结合蛋白，其中所述抗体或其抗原结合片段抑制可溶ULBP6与NKG2D的结合。
12.根据权利要求11所述的ULBP6结合蛋白，其中所述抗体或其抗原结合片段将可溶ULBP6与NKG2D的结合抑制80％或更多。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的ULBP6结合蛋白，其中所述抗体或其抗原结合片段包含经修饰的Fc区。
14.根据权利要求13所述的ULBP6结合蛋白，其中所述经修饰的Fc区包含氨基酸取代S239D和I332E(如根据EU索引所编号)。
15.根据权利要求10至13中任一项所述的ULBP6结合蛋白，其中所述抗体或其抗原结合片段是非岩藻糖基化的。
16.根据权利要求13所述的ULBP6结合蛋白，其中所述经修饰的Fc区包含选自S239D/A330L/I332E、G236A/S239D/A330L/I332E、L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L或F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L(如根据EU索引所编号)的氨基酸取代。
17.一种核酸序列，所述核酸序列编码前述权利要求中任一项所述的ULBP6结合蛋白的HC和LC中的一者或两者。
18.一种表达载体，所述表达载体包含权利要求17所述的核酸序列。
19.一种重组宿主细胞，所述重组宿主细胞包含权利要求17所述的核酸序列、或权利要求18所述的表达载体。
20.一种用于生产ULBP6结合蛋白的方法，所述方法包括在适合于表达所述核酸序列或载体的条件下培养权利要求19所述的重组宿主细胞，从而生产包含所述ULBP6结合蛋白的多肽。
21.一种通过权利要求20所述的方法生产的ULBP6结合蛋白。
22.一种细胞系，所述细胞系经工程化以表达权利要求1至16和21中任一项所述的ULBP6结合蛋白。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至16和21中任一项所述的ULBP6结合蛋白和药学上可接受的赋形剂。
24.一种用于治疗有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1至16和21中任一项所述的ULBP6结合蛋白、或权利要求23所述的药物组合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述癌症是头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌或胶质母细胞瘤。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中所述受试者为人类。
27.如权利要求24、25或26所述的方法，所述方法还包括确定所述受试者是否表达可溶ULBP6。
28.如权利要求1至16和21中任一项所述的ULBP6结合蛋白或如权利要求23所述的药物组合物，其用于疗法中。
29.如权利要求1至16和21中任一项所述的ULBP6结合蛋白或如权利要求23所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
30.如权利要求29所述的ULBP6结合蛋白，其中所述癌症是头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌或胶质母细胞瘤。
31.一种ULBP6结合蛋白，所述ULBP6结合蛋白用于治疗基底细胞癌。
32.一种ULBP6抗体或其片段，其中所述抗体或其片段：
33.一种ULBP6抗体或其片段，其中所述...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种ulbp6结合蛋白，其包含：
2.根据权利要求1所述的ulbp6结合蛋白，其中a)(i)的所述cdr选自由以下组成的组：
3.根据权利要求1或2所述的ulbp6结合蛋白，其中所有6个cdr都存在于所述结合蛋白中并且选自：
4.一种ulbp6结合蛋白，所述ulbp6结合蛋白包含选自以下的6个cdr：
5.根据权利要求4所述的ulbp6结合蛋白，其中所述结合蛋白包含：
6.根据前述权利要求中任一项所述的ulbp6结合蛋白，其中所述结合蛋白包含：
7.一种ulbp6蛋白，所述ulbp6蛋白以小于或等于1nm的kd结合至ulbp6和ulbp2，并且以大于或等于1nm的kd结合至ulbp5。
8.根据前述权利要求中任一项所述的ulbp6结合蛋白，其中所述结合蛋白将人ulbp6与人nkg2d的相互作用抑制80％或更多。
9.一种ulbp6结合蛋白，所述ulbp6结合蛋白结合至人ulbp6，并与参考ulbp6结合蛋白竞争结合至人ulbp6，所述ulbp6结合蛋白包含：
10.根据前述权利要求中任一项所述的ulbp6结合蛋白，其中所述结合蛋白是抗体或其抗原结合片段。
11.根据权利要求10所述的ulbp6结合蛋白，其中所述抗体或其抗原结合片段抑制可溶ulbp6与nkg2d的结合。
12.根据权利要求11所述的ulbp6结合蛋白，其中所述抗体或其抗原结合片段将可溶ulbp6与nkg2d的结合抑制80％或更多。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的ulbp6结合蛋白，其中所述抗体或其抗原结合片段包含经修饰的fc区。
14.根据权利要求13所述的ulbp6结合蛋白，其中所述经修饰的fc区包含氨基酸取代s239d和i332e(如根据eu索引所编号)。
15.根据权利要求10至13中任一项所述的ulbp6结合蛋白，其中所述抗体或其抗原结合片段是非岩藻糖基化的。
16.根据权利要求13所述的ulbp6结合蛋白，其中所述经修饰的fc区包含选自s239d/a330l/i332e、g236a/s239d/a330l/i332e、l235v/f243l/r292p/y300l/p396l或f243l/r292p/y300l/v305i/p396l(如根据eu索...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔伊·班杰明，沙相根·巴利尔，陈怡伶，陈峪，钟唯任，扎拉·巴赫拉米·迪兹切赫，傅嘉敏，派翠克·科尼格，刘宇杰，莫罗·波吉欧，斯鲁蒂·亚达夫，蔡秉乔，克罗斯·斯皮兹法登，
申请(专利权)人：二三和我公司，
类型：发明
国别省市：
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