【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及氘代药物合成，特别涉及一种阿替洛尔-d7的制备方法。
技术介绍
1、阿替洛尔，化学式为c14h22n2o3，是一种选择性β1肾上腺素受体阻滞剂。阿替洛尔对β1受体有选择性阻断作用，对支气管平滑肌β2受体亲和力较低。较小剂量即能明显降低动物心率、心收缩力与心排血量，使血压下降。阿替洛尔无内在拟交感活性与膜稳定作用，能降低血浆肾素活性及agⅱ水平。无心肌抑制作用，经睫状肌扩散入睫状上皮，使房水产生减少，眼压下降。
2、阿替洛尔在临床上主要用于治疗高血压以及心脏疾患，例如，心绞痛、心律失常、心肌梗死，也可用于高血压、心绞痛及青光眼。口服吸收约为50％，小剂量可通过血脑屏障。蛋白结合率6－10％。服后2～4小时作用达峰值，作用持续时间较久。半衰期为6～7小时，主要以原形自尿排出。在血液透析时可予以清除。
3、对末端异丙胺的异丙基进行氘代标记所得衍生物阿替洛尔-d7可以作为研究药物代谢动力学的重要工具，其化学结构如下：
4、
5、其合成路线未见报道，如果参考阿替洛尔的合成方法进行合成，专利技术人前期设计的常规方案为：以4-羟基苯乙酰胺(又称2-(4-羟基苯基)乙酰胺)为起始原料，经过烷基化、环氧开环可得到阿替洛尔-d7：
6、
7、在此合成步骤中用到的异丙胺-d7需大大过量(大于20当量)，原子利用率低，且能采购到的异丙胺-d7皆为盐酸盐，不能直接用于反应，需要预先游离，这样导致其用量进一步增加。而异丙胺-d7盐酸盐的价格十分昂贵，路线成本太高，需要一种
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种阿替洛尔-d7的制备方法，能够显著提升原子利用率，大大降低生产成本。
2、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、一种阿替洛尔-d7的制备方法，包括以下步骤：
4、(1)以2-(4-羟基苯基)乙酰胺作为原料，与环氧氯丙烷缩合得到2-[4-(环氧-2-基甲氧基)苯基]乙酰胺；
5、(2)将2-[4-(环氧-2-基甲氧基)苯基]乙酰胺、丙酮-d6和硼氘化钠-d4反应制得阿替洛尔-d7。
6、相较于前期方案，本专利技术选用氘代丙酮和硼氘化钠-d4来合成末端异丙胺-d7，相比较使用异丙胺-d7盐酸盐(大于20当量)，用量减少约7倍，原子利用率提高约4倍，同时氘代丙酮和硼氘化钠-d4价格远低于异丙胺-d7，显著降低了成本；其次，每步反应都可通过打浆、过滤等纯化，简化后处理，得到的产物纯度高，适合进一步的放大。
7、步骤(1)具体为：取原料2-(4-羟基苯基)乙酰胺、环氧氯丙烷、碱性物质加入到溶剂中，加热至40-70℃，反应4-8h，分离纯化后得到2-[4-(环氧-2-基甲氧基)苯基]乙酰胺。具体而言，分离纯化例如包括：将反应液倒入水中，搅拌析出固体后过滤，并用水洗涤2-3次，得到固体，用乙醇打浆，干燥得到纯化后的2-[4-(环氧-2-基甲氧基)苯基]乙酰胺。
8、作为优选，2-(4-羟基苯基)乙酰胺：环氧氯丙烷：碱性物质的摩尔比＝1:2-4:2-3。
9、作为优选，所述碱性物质为碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
10、作为优选，所述溶剂微n，n-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈中的至少一种。
11、步骤(2)具体为：
12、s21：将2-[4-(环氧-2-基甲氧基)苯基]乙酰胺分散于氨甲醇溶液中，搅拌15-18h，分离纯化得到中间产物；分离纯化例如包括浓缩、乙醇打浆、过滤固体、干燥得到2-[4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)苯基]乙酰胺；
13、s22：将所述中间产物使用氘代甲醇-d4进行预处理；预处理的目的是提高反应产物的氘代度；s23：将预处理之后的中间产物、丙酮-d6溶于氘代甲醇-d4中，加热至50-80℃搅拌2-6h，然后将反应液降温至0-5℃加入硼氘化钠-d4，室温反应1-3h；
14、s24：淬灭反应，分离纯化得到阿替洛尔-d7。反应液可以用重水淬灭，分离纯化例如包括：浓缩掉有机溶剂，加水过滤除去固体，取母液用二氯甲烷/异丙醇萃取，干燥，浓缩干得到阿替洛尔-d7。
15、氘代甲醇-d4作为溶剂用于s22、s23目的是提高反应产物的氘代度。
16、作为优选，甲醇溶液中，氨的浓度为7mol/l。2-[4-(环氧-2-基甲氧基)苯基]乙酰胺1mol添加氨甲醇溶液15-30l。
17、s22中预处理包括：将所述中间产物分散于氘代甲醇-d4中，加热至60-80℃，搅拌2-4h，旋转蒸发仪蒸出溶剂氘代甲醇-d4。
18、作为优选，中间产物：丙酮-d6：硼氘化钠-d4的摩尔比＝1:2-4:3-6。
19、本专利技术的有益效果是：能够显著提升原子利用率，大大降低生产成本。经检测，阿替洛尔-d7的纯度>99％，氘代度>98％。
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1.一种阿替洛尔-d7的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为：取原料2-(4-羟基苯基)乙酰胺、环氧氯丙烷、碱性物质加入到溶剂中，加热至40-70℃，反应4-8h，分离纯化后得到2-[4-(环氧-2-基甲氧基)苯基]乙酰胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，2-(4-羟基苯基)乙酰胺：环氧氯丙烷：碱性物质的摩尔比＝1:2-4:2-3。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质为碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂微N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体为：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，氨甲醇溶液中，氨的浓度为7mol/L。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，S22中预处理包括：将所述中间产物分散于氘代甲醇-d4中，加热至60-80℃，搅拌2-4h，旋转蒸发仪
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，中间产物：丙酮-d6：硼氘化钠-d4的摩尔比＝1:2-4:3-6。
...【技术特征摘要】
1.一种阿替洛尔-d7的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为：取原料2-(4-羟基苯基)乙酰胺、环氧氯丙烷、碱性物质加入到溶剂中，加热至40-70℃，反应4-8h，分离纯化后得到2-[4-(环氧-2-基甲氧基)苯基]乙酰胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，2-(4-羟基苯基)乙酰胺：环氧氯丙烷：碱性物质的摩尔比＝1:2-4:2-3。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质为碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
5.根据权利要求2...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴涛，崔家荣，倪晓晶，
申请(专利权)人：宁波萃英化学技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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