【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、尽管炎症可作为对有害刺激物(例如病原体入侵和组织损伤)作出反应的保护性机制，但慢性炎症是许多人类疾病(如神经退行性疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性和炎性疾病以及癌症)的重要潜在因素。同样，激活细胞死亡途径(例如坏死和凋亡)对消除受感染或受损的细胞也是有用的，也是人类疾病(包括急性和慢性神经退行性疾病)的重要潜在机制。
2、受体-相互作用蛋白激酶1(uniprotkb q13546)是炎症、细胞凋亡和坏死性凋亡的关键调节剂。受体-相互作用蛋白激酶1在调节由活化b细胞的核因子κ-轻链增强子(nf-κb)介导的炎性反应中起重要作用。最近的研究表明，它的激酶活性控制坏死性凋亡，这是坏死性细胞死亡的一种形式，传统上认为是被动的且不受调节，并且具有独特的形态特征。此外，受体-相互作用蛋白激酶1是促细胞凋亡复合物的一部分，表明其在调节细胞凋亡中的活性。
3、受体-相互作用蛋白激酶1经历错综复杂的调节机制，包括泛素化、去泛素化和磷酸化。这些调节事件共同决定细胞是否将存活并激活炎性反应，或通过细胞凋亡或坏死性凋亡而死亡。受体-相互作用蛋白激酶1信号传导的失调可导致过度炎症或细胞死亡，相反，研究表明，抑制受体相互作用蛋白激酶1可有效治疗涉及炎症或细胞死亡的疾病。
技术实现思路
1、在一个方面，本文提供可用作受体-相互作用蛋白激酶1的抑制剂的化合物。
2、在另一个方面，本文提供用于制备所述化合物及其中体的方法。
3、在一个相关的方面，本文提
4、在另一个方面，本文提供抑制受体-相互作用蛋白激酶1的方法。本文进一步提供治疗受体-相互作用蛋白激酶1-介导的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的如本文所描述的化合物或药物组合物。本公开也提供所述化合物或其组合物在制备用于治疗由受体-相互作用蛋白激酶介导(或至少部分介导)的疾病、病症或病况的药物中的用途。
5、i.定义
6、如本文所用的术语“烷基”其本身或作为另一个取代的一部分，是指直链或支链的、饱和的脂族基团，其具有标示的碳原子。烷基可包括任何数量的碳，例如c1-2、c1-3、c1-4、c1-5、c1-6、c1-7、c1-8、c1-9、c1-10、c2-3、c2-4、c2-5、c2-6、c3-4、c3-5、c3-6、c4-5、c4-6和c5-6。例如，c1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等等。烷基也可指具有多至20个碳原子的烷基基团，例如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等等。烷基基团可为经取代的或未经取代的。除非另有指明，否则“经取代的烷基”基团可取代有一个或多个卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、酰基、硝基、氰基、和/或烷氧基基团。
7、如本文所用的术语“烷氧基”其本身或作为另一个取代的一部分，是指具有式-or的基团，其中r为烷基。
8、如本文所用的术语“环烷基”其本身或作为另一个取代的一部分，是指饱和的或部分不饱和的、单环的、稠合双环或桥接多环集合，包含3至12个环原子或标示的碳原子。环烷基可包括任何数量的碳，例如c3-6、c4-6、c5-6、c3-8、c4-8、c5-8、c6-8、c3-9、c3-10、c3-11和c3-12。饱和的单环的环烷基环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和的双环的和多环的环烷基环包括，例如，降莰烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢化萘和金刚烷。环烷基基团也可为部分不饱和的，在环中具有一个或多个双键或三键。代表性的部分不饱和的环烷基基团包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基为饱和的单环的c3-8环烷基时，示例性的基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基为饱和的单环的c3-6环烷基时，示例性的基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基基团可为经取代的或未经取代的。除非另有指明，否则“经取代的环烷基”基团可取代有一个或多个卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、酰基、硝基、氰基和/或烷氧基基团。术语“低级环烷基”是指具有3至7个碳的环烷基基团，其包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
9、如本文所用的术语“杂烷基”其本身或作为另一个取代的一部分，是指任何适合长度的烷基基团，其具有1至3个杂原子，例如n、o和s，但前提是取代基的连接位于碳原子上。例如，杂烷基可包括醚、硫醚和烷基-胺。其它杂原子也可为有用的，包括但不限于b、al、si和p。杂原子可以被氧化形成部分，例如，但不限于-s(o)-和-s(o)2-。杂烷基的杂原子部分可以替代烷基基团的氢以形成羟基、硫代或氨基基团。或者，杂原子部分可以插入两个碳原子之间。
10、如本文所用的术语“烯基”其本身或作为另一个取代的一部分，是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链的烃。烯基可包括任何数量的碳，例如c2、c2-3、c2-4、c2-5、c2-6、c2-7、c2-8、c2-9、c2-10、c3、c3-4、c3-5、c3-6、c4、c4-5、c4-6、c5、c5-6和c6。烯基基团可具有任何适合的数目的双键，包括但不限于1、2、3、4、5个或更多。烯基基团的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基，或1,3,5-己三烯基。烯基基团可为经取代的或未经取代的。除非另有指明，否则“经取代的烯基”基团可取代有一个或多个卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、酰基、硝基、氰基、和/或烷氧基基团。
11、如本文所用的术语“炔基”其本身或作为另一个取代的一部分是指具有至少2个碳原子和至少一个三键的直链或支链的烃。炔基可包括任何数量的碳，例如c2、c2-3、c2-4、c2-5、c2-6、c2-7、c2-8、c2-9、c2-10、c3、c3-4、c3-5、c3-6、c4、c4-5、c4-6、c5、c5-6和c6。炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基，或1,3,5-己三炔基。炔基基团可为经取代的或未经取代的。除非另有指明，否则“经取代的炔基”基团可取代有一个或多个卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、酰基、硝基、氰基、和/或烷氧基基团。
12、如本文所用的术语“卤代”和“卤素”本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W2为N。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中至少一个R5连接至哌啶的氮原子。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ib：
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W2为N且W1、W3、W4为CR7。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W2为N且W3为CH。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W2为N且R7各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基或C1-8烷氧基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基或C1-8烷氧基。
【技术特征摘要】
1.式i的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中w2为n。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式ia：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中至少一个r5连接至哌啶的氮原子。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式ib：
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中w2为n且...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·德·维森特·菲达尔戈，A·A·埃斯特拉达，J·A·冯，B·福克斯，C·M·弗朗西尼，C·R·H·海尔，C·胡，C·P·莱斯利，M·奥西波夫，E·塞拉，Z·K·斯威尼，A·图图姆卡拉，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。