【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术技术涉及包含有效量的一或多种利福霉素化合物或其药学上可接受的盐的眼用组合物，制备该组合物的方法，及使用该组合物在治疗各种病症的方法。
技术介绍
1、以下对本专利技术技术背景的描述仅为帮助理解本专利技术技术而提供，并非承认为描述或构成本专利技术技术的现有技术。
2、视敏度的损失是与老化、或与眼睛的各种疾病，例如黄斑变性、眼组织胞质菌病综合征(ocular histoplasmosis syndrome)、近视、糖尿病视网膜病变及炎性疾病相关的常见问题，所有疾病均是由角膜、视网膜或脉络膜中的新生血管形成所引起。
3、老年性黄斑变性(age-related macular degeneration,amd)是常见的眼睛疾病，其通常影响老年人且由于视网膜损伤而造成视野中心(黄斑)的视力损失。尽管保留一些周边视力，但仍使其难以或无法阅读或辨识面容。黄斑变性有两种主要形式，即萎缩性(atrophic)(干性)及渗出性(exudative)(湿性)形式。在干性(非渗出性)形式中，被称为“玻璃状疣(drusen)”的细胞碎片会聚积在视网膜与脉络膜之间。在更严重的湿性(渗出性)形式中，血管从视网膜后面的脉络膜中长出。amd是65岁以上人群失明的主要原因且由视网膜后面的血管异常发育所引起。由于人口老化，晚期amd人口将增加11％，且将达到330万人。玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(抗-vegf)疗法已变成与amd相关的脉络膜新生血管膜(choroidal neovascular membrane,cnv)的治疗标准
4、湿性amd的治疗选择包括贝伐单抗(bevacizumab)(avastin,genentech,sanfrancisco,ca)，其是全长抗-vegf抗体；兰尼单抗(ranibizumab)(lucentis,genentech)，其是亲和力成熟片段；哌加他尼钠(pegaptanib sodium)(macugen,osi/eyetech inc.)；及阿柏西普(aflibercept)(eylea,regeneron,tarrytown,ny)；及其他抗-vegf药物。然而，这种玻璃体内注射是需要高准确度的过程，因为其是在局部麻醉下在针头的帮助下进行。在此过程中，针头必须插入到充满在水晶体与视网膜之间的空腔的透明液体中，因此，操作必须非常小心地执行，以免损伤视网膜。因此，迫切需要改善的治疗方法、施用途径、及用于治疗眼睛病症例如amd的方法。本专利技术解决此迫切需要，并提供能够将一或多种利福霉素化合物有效递送到眼睛，特别是视网膜下及巩膜下的制剂。
技术实现思路
1、本专利技术大致上涉及眼用组合物，其包含下列、基本上由下列所组成、或由下列所组成：有效量的一或多种利福霉素化合物或其药学上可接受的盐、及一或多种粘度赋予剂。本专利技术还提供制备该组合物的方法。本专利技术的组合物及方法可用于治疗各种病症，特别是眼睛的各种病症。
2、因此，在一个方面中，本专利技术提供眼用组合物，其在25℃具有至少1mpas的粘度，该组合物包含下列、基本上由下列所组成、或由下列所组成：a)有效量的一或多种利福霉素化合物或其药学上可接受的盐、b)缓冲溶液、及c)一或多种粘度赋予剂。
3、在某些具体实施方案中，一或多种利福霉素化合物选自：利福霉素sv、3-甲酰基利福霉素sv、利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentine)、及利福昔明(rifaximin)。在进一步具体实施方案中，一或多种利福霉素化合物是利福平。在一些具体实施方案中，一或多种利福霉素化合物的有效量包含下列、基本上由下列所组成、或由下列所组成：至少0.001至至少0.01％w/w、或至少0.01至至少0.25％w/w、或至少0.25至至少0.5％w/w、或0.5至至少1.5％w/w、或至少0.75至至少1.5％w/w、或至少1至至少1.5％w/w、或至少1.5％w/w的组合物中的最终浓度。
4、在某些具体实施方案中，缓冲溶液选自：乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸-氯化钾、甘氨酸、乌头酸、柠檬酸-磷酸、琥珀酸、邻苯二甲酸、马来酸、卡可基酸(cacodylicacid)、三(三羟甲基氨基甲烷)、巴比妥酸、硼砂、2-氨基-2-甲基-l,3-丙二醇(ammediol)、碳酸钠-碳酸氢钠、hepes(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、aces(n-(2-乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸)、ada(n-(2-乙酰胺基)亚氨基二乙酸)、bes(n,n-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸)、bicine(n,n-双(2-羟基乙基)甘氨酸)、bis-三(双(2-羟基乙基)亚氨基三(羟基甲基)甲烷)、caps(n-环己基-3-氨基丙磺酸)、capso(n-环己基-2-羟基-3-氨基丙磺酸)、ches(n-环己基-2-氨基乙磺酸)、dipso(3-[n,n-双(2-羟基乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸)、epps(3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸)、hepes-na(2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸钠)、heppso(2-羟基-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸单水合物)、mes(2-吗啉基乙磺酸单水合物)、mops(3-吗啉基丙磺酸)、mopso(2-羟基-3-吗啉基丙磺酸)、pipes(哌嗪-1,4-双(2-乙磺酸))、popso(哌嗪-1,4-双(2-羟基-3-丙磺酸)二水合物)、tapso(2-羟基-n-三(羟基甲基)甲基-3-氨基丙磺酸)、tes(n-三(羟基甲基)甲基-2-氨基乙磺酸)、tricine(n-[三(羟基甲基)甲基]甘氨酸)、盐酸、氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、及乳酸钠；及缓冲剂，例如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠、及氯化铵、及柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐、钠盐、或钾盐。
5、在某些具体实施方案中，一或多种粘度赋予剂选自：矿脂、液态石蜡、轻质液态石蜡、蓖麻油、矿物油、棉籽油、大豆油、芝麻油、玉米油、石油树脂、聚乙二醇(macrogol)、甘油、聚丁烯、松香、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚丙烯酸、丙二醇、胡椒基丁醚、羟丙甲纤维素(hypromellose)、滑石、明胶、氢化松香甘油酯、脂肪族烃树脂(aliphatic hydrocarbonresin)、乙酸苄酯、柯巴树脂(copal resin)、硅酸、聚硅酮、二甲基聚硅氧烷、硅酸镁铝、黄原胶、软骨素硫酸钠、环糊精、羧基乙烯基聚合物、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、卡拉胶(carrageenan)、羧甲基纤维素钠(carmellose sodium)、葡萄糖酸内酯、鲨烯(squalene)、硬脂醇、硬脂酸铝、羊毛脂、鲸蜡醇、明胶、山梨醇、葡聚糖(dextran)、糊精(dextrin)、黄蓍胶、棕榈酸、透明质酸盐、羟基乙基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丁二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚山梨糖醇酯、偏磷酸钠、甲基纤维素、甲基乙烯基酯马来酸酐共聚物、刺槐豆胶、或纤维素聚合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种眼用组合物，其在25℃具有至少1mPaS的粘度，该组合物包含有效量的一或多种利福霉素化合物或其药学上可接受的盐、缓冲溶液、及任选地一或多种粘度赋予剂。
2.如权利要求1的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物选自：利福霉素SV、3-甲酰基利福霉素SV、利福平、利福布汀、利福喷丁、及利福昔明。
3.如权利要求1的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物是利福平。
4.如权利要求3的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物的有效量包含至少0.01％w/w、或至少0.01至至少0.25％w/w、或至少0.25至至少0.5％w/w、或0.5至至少1.5％w/w、或至少0.75至至少1.5％w/w、或至少1至至少1.5％w/w、或至少1.5％w/w的于该组合物中的最终浓度。
5.如权利要求4的组合物，其中该缓冲溶液选自：乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸-氯化钾、甘氨酸、乌头酸、柠檬酸-磷酸、琥珀酸、邻苯二甲酸、马来酸、卡可基酸、三(三羟甲基氨基甲烷)、巴比妥酸、硼砂、2-氨基-2-甲基-l,3-丙二醇(Ammediol)、碳酸钠-碳酸氢钠、
6.如权利要求5的组合物，其中该一或多种粘度赋予剂选自：矿脂、液态石蜡、轻质液态石蜡、蓖麻油、矿物油、棉籽油、大豆油、芝麻油、纤维素聚合物、玉米油、石油树脂、聚乙二醇、甘油、聚丁烯、松香、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚丙烯酸、丙二醇、胡椒基丁醚、羟丙甲纤维素、滑石、明胶、氢化松香甘油酯、脂肪族烃树脂、乙酸苄酯、柯巴树脂、硅酸、聚硅酮、二甲基聚硅氧烷、硅酸镁铝、黄原胶、软骨素硫酸钠、环糊精、羧基乙烯基聚合物、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、卡拉胶、羧甲基纤维素钠、葡萄糖酸内酯、鲨烯、硬脂醇、硬脂酸铝、羊毛脂、鲸蜡醇、明胶、山梨醇、葡聚糖、糊精、黄蓍胶、棕榈酸、透明质酸盐、羟基乙基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丁二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚山梨糖醇酯、偏磷酸钠、甲基纤维素、甲基乙烯基酯马来酸酐共聚物、刺槐豆胶、及纤维素聚合物。
7.如权利要求6的组合物，其中该一或多种粘度赋予剂是矿脂、液态石蜡、轻质液态石蜡、芝麻油、或纤维素聚合物。
8.如权利要求7的组合物，其中该组合物包含在25℃至少约0mPaS至至少约1mPaS、在25℃至少约1mPaS至至少约5mPaS、在25℃至少约5mPaS至至少约50mPaS、在25℃至少约50mPaS至至少约100mPaS、在25℃至少约100mPaS至至少约200mPaS、或任选地在25℃约100mPaS、或约150mPaS、或约160mPaS、或约170mPaS、或约180mPaS、或约190mPaS、或约200mPaS的最终粘度。
9.如权利要求8的组合物，其中该组合物包含在25℃至少约161mPaS的最终粘度。
10.如权利要求9的组合物，其中该组合物包含在25℃至少约500mPaS至至少约900mPaS、或任选地在25℃约500mPaS、约600mPaS、约700mPaS、约800mPaS、约850mPaS、约860mPaS、约870mPaS、约880mPaS、约890mPaS、或约900mPa...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种眼用组合物，其在25℃具有至少1mpas的粘度，该组合物包含有效量的一或多种利福霉素化合物或其药学上可接受的盐、缓冲溶液、及任选地一或多种粘度赋予剂。
2.如权利要求1的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物选自：利福霉素sv、3-甲酰基利福霉素sv、利福平、利福布汀、利福喷丁、及利福昔明。
3.如权利要求1的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物是利福平。
4.如权利要求3的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物的有效量包含至少0.01％w/w、或至少0.01至至少0.25％w/w、或至少0.25至至少0.5％w/w、或0.5至至少1.5％w/w、或至少0.75至至少1.5％w/w、或至少1至至少1.5％w/w、或至少1.5％w/w的于该组合物中的最终浓度。
5.如权利要求4的组合物，其中该缓冲溶液选自：乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸-氯化钾、甘氨酸、乌头酸、柠檬酸-磷酸、琥珀酸、邻苯二甲酸、马来酸、卡可基酸、三(三羟甲基氨基甲烷)、巴比妥酸、硼砂、2-氨基-2-甲基-l,3-丙二醇(ammediol)、碳酸钠-碳酸氢钠、hepes(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、aces(n-(2-乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸)、ada(n-(2-乙酰胺基)亚氨基二乙酸)、bes(n,n-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸)、bicine(n,n-双(2-羟基乙基)甘氨酸)、bis-tris(双(2-羟基乙基)亚氨基三(羟基甲基)甲烷)、caps(n-环己基-3-氨基丙磺酸)、capso(n-环己基-2-羟基-3-氨基丙磺酸)、ches(n-环己基-2-氨基乙磺酸)、dipso(3-[n,n-双(2-羟基乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸)、epps(3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸)、hepes-na(2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸钠)、heppso(2-羟基-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸单水合物)、mes(2-吗啉代乙磺酸单水合物)、mops(3-吗啉代丙磺酸)、mopso(2-羟基-3-吗啉代丙磺酸)、pipes(哌嗪-1,4-双(2-乙磺酸))、popso(哌嗪-1,4-双(2-羟基-3-丙磺酸)二水合物)、tapso(2-羟基-n-三(羟基甲基)甲基-3-氨基丙磺酸)、tes(n-三(羟基甲基)甲基-2-氨基乙磺酸)、tricine(n-[三(羟基甲基)甲基]甘氨酸)、盐酸、氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、及乳酸钠；及缓冲剂，例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠、及氯化铵、及柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐、钠盐、及钾盐。
6.如权利要求5的组合物，其中该一或多种粘度赋予剂选自：矿脂、液态石蜡、轻质液态石蜡、蓖麻油、矿物油、棉籽油、大豆油、芝麻油、纤维素聚合物、玉米油、石油树脂、聚乙二醇、甘油、聚丁烯、松香、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚丙烯酸、丙二醇、胡椒基丁醚、羟丙甲纤维素、滑石、明胶、氢化松香甘油酯、脂肪族烃树脂、乙酸苄酯、柯巴树脂、硅酸、聚硅酮、二甲基聚硅氧烷、硅酸镁铝、黄原胶、软骨素硫酸钠、环糊精、羧基乙烯基聚合物、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、卡拉胶、羧甲基纤维素钠、葡萄糖酸内酯、鲨烯、硬脂醇、硬脂酸铝、羊毛脂、鲸蜡醇、明胶、山梨醇、葡聚糖、糊精、黄蓍胶、棕榈酸、透明质酸盐、羟基乙基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丁二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚山梨糖醇酯、偏磷酸钠、甲基纤维素、甲基乙烯基酯马来酸酐共聚物、刺槐豆胶、及纤维素聚合物。
7.如权利要求6的组合物，其中该一或多种粘度赋予剂是矿脂、液态石蜡、轻质液态石蜡、芝麻油、或纤维素聚合物。
8.如权利要求7的组合物，其中该组合物包含在25℃至少约0mpas至至少约1mpas、在25℃至少约1mpas至至少约5mpas、在25℃至少约5mpas至至少约50mpas、在25℃至少约50mpas至至少约100mpas、在25℃至少约100mpas至至少约200mpas、或任选地在25℃约100mpas、或约150mpas、或约160mpas、或约170mpas、或约180mpas、或约190mpas、或约200mpas的最终粘度。
9.如权利要求8的组合物，其中该组合物包含在25℃至少约161mpas的最终粘度。
10.如权利要求9的组合物，其中该组合物包含在25℃至少约500mpas至至少约900mpas、或任选地在25℃约500mpas、约600mpas、约700mpas、约800mpas、约850mpas、约860mpas、约870mpas、约880mpas、约890mpas、或约900mpas的最终粘度。
11.如权利要求10的组合物，其中该组合物包含在25℃至少约781mpas、在25℃至少约801mpas、在25℃至少约867mpas的最终粘度。
12.如权利要求11的组合物，其中该组合物包含在25℃至少约1000mpas至至少约2500mpas、或任选地在25℃约1000mpas、约1500mpas、约2000mpas、约2100mpas、约2200mpas、约2300mpas、约2400mpas、或约2500mpas的最终粘度。
13.如权利要求12的组合物，其中该组合物包含在25℃至少约2145mpas的最终粘度。
14.如权利要求13的组合物，其中该组合物包含在25℃至少约3000mpas至至少约4000mpas、或任选地在25℃约3000mpas、约3500mpas、约3600mpas、约3700mpas、约3800mpas、约3900mpas、或约4,000mpas的粘度。
15.如权利要求14的组合物，其中该组合物包含在25℃至少约3815mpas的粘度。
16.如权利要求8至15中任一项的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物是利福平，其中该一或多种粘度赋予剂是矿脂，及其中利福平的有效量包含至少约0.5％w/w的于该组合物中的最终浓度。
17.如权利要求8至15中任一项的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物是利福平，其中该一或多种粘度赋予剂是液态石蜡，及其中利福平的有效量包含至少约0.001％w/w至约1％w/w的于该组合物中的最终浓度。
18.如权利要求8至15中任一项的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物是利福平，其中该一或多种粘度赋予剂是矿脂，及其中利福平的有效量包含至少约0.001％w/w至约1％w/w的于该组合物中的最终浓度。
19.如权利要求8至15中任一项的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物是利福平，其中该一或多种粘度赋予剂是液态石蜡，及其中利福平的有效量包含至少约0.001％w/w至约1％w/w的于该组合物中的最终浓度。
20.如权利要求1至15中任一项的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物是利福平，其中该一或多种粘度赋予剂是矿脂，其中利福平的有效量包含至少约0.001％w/w至约1％w/w的于该组合物中的最终浓度，及其中该组合物包含在25℃至少约3815mpas的粘度。
21.如权利要求1至15中任一项的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物是利福平，其中该一或多种粘度赋予剂包含矿脂及液态石蜡，其中利福平的有效量包含至少约0.001％w/w至约1％w/w的于该组合物中的最终浓度，及其中该组合物包含在25℃至少约2145mpas的粘度。
22.如权利要求1至15中任一项的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物是利福平，其中该一或多种粘度赋予剂包含矿脂及液态石蜡，其中利福平的有效量包含至少约0.001％w/w至约1％w/w的于该组合物中的最终浓度，及其中该组合物包含在25℃至少约867mpas的粘度。
23.如权利要求1至15中任一项的组合物，其中该一或多种利福霉素化合物是利福平，其中该一或...
【专利技术属性】
技术研发人员：芹泽宏明，和田直久，
申请(专利权)人：AMD治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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