【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及名为玛沃谷兰(mavoglurant)的mglur5拮抗剂或其药学上可接受的盐，在减少可卡因使用障碍患者使用可卡因中的用途；在预防可卡因使用障碍患者复用可卡因中的用途；在促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因中的用途；在治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状中的用途。特别地，本专利技术涉及玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，在减少可卡因使用障碍患者使用可卡因/在预防可卡因使用障碍患者复用可卡因中的用途。
技术介绍
1、可卡因使用障碍是复杂的精神障碍，参考dsm-5标准进行了定义(即，根据diagnostic and statistical manual of mental disorders[精神障碍诊断和统计手册].第5版,华盛顿特区:美国精神病学会,2013)，其不断发展成为严重的对医学、社会和经济产生不利影响的全球性健康问题(d.shorter等人,expert opin.emerging drugs[新兴药物的专家意见],20(1),2015)。与可卡因使用相关联的社会经济危险包括增加的犯罪和暴力行为。衍生自使用可卡因的不良医学后果例如是(但不限于)心血管障碍(例如高血压、中风、心脏病发作、心律失常、心肌病)、胃肠道障碍、呼吸障碍(例如支气管炎、胸痛)、惊厥性发作、精神运动性兴奋、睡眠障碍和精神病。可卡因使用也会影响与认知(例如记忆、学习、注意力)有关的大脑区域。进一步相关联的健康风险包括传染性疾病(例如乙型肝炎和丙型肝炎或hiv)，以及，实际上，可卡因的任何施用途径都可以导致严重的医疗事故，这些医疗事故可最终导致
2、仍尚未完全了解可卡因依赖性的完整生物学机制。因此，可卡因使用障碍的药物治疗专注于可卡因使用障碍患者可能经历的各种阶段，因此其针对的是不同方面，例如：i)减弱可卡因使用的奖赏效应(例如欣快效应)；ii)充当可卡因的“替代治疗”；iii)缓解可卡因戒断症状(例如可卡因渴求、焦虑或抑郁)，d.shorter等人,expert opin.emergingdrugs[新兴药物的专家意见],20(1),2015。用地昔帕明和金刚烷胺已经获得了最有希望的结果，其已经显示出缓解了可卡因戒断症状。特别地，地昔帕明已经显示减少可卡因使用和可卡因渴求两者，尽管渴求的减少仅缓慢发展(即经7至14天)，这使得可卡因频繁复用。已测试的其他药理学试剂包括gaba试剂(例如托吡酯、噻加宾、巴氯芬和氨己烯酸)、激动剂替代试剂(例如莫达非尼、哌醋甲酯、美沙酮、丁丙诺啡)、多巴胺试剂(例如安非他酮，左旋多巴与卡比多巴、利培酮、奥氮平、阿立哌唑和右旋安非他命的组合)、d3受体配体(例如cjb090)、促皮质素释放因子(crf)受体拮抗剂(例如cp154,526)、多巴胺5-羟色胺双重释放剂(例如pal-287)、去肾上腺素能试剂(noradregenic agent)(例如多沙唑嗪、双硫仑、奈卡司他(nepicastat))、5-ht1a受体部分激动剂(例如丁螺环酮)、mu阿片激动剂(丁丙诺啡(buprenorophine))、地昔帕明和金刚烷胺。然而，尽管在该领域进行了许多研究努力，其中包括一百多项临床试验，但是目前，尚无监管机构批准用于治疗的药物(pharmacol rev[药理学评论]68:533-562,2016年7月；international journal ofneuropsychopharmacology[国际神经精神药理学杂志],11,425-438,2008)。另外，可卡因使用障碍患者的临床治疗因这些患者无法完成治疗和复发的高倾向而复杂。
3、由于可卡因具有即时和强大奖赏效应(例如感到欣快和精力增加)，其是最容易上瘾的滥用物质。可卡因使用者经常增加他们的剂量，旨在增加和延长可卡因的奖赏效应。来自可卡因使用的戒断与不良症状(例如，尤其焦虑、抑郁、疼痛(例如头痛))和可卡因渴求相关联。通常，戒除可卡因引起的严重不适可能促使患者复发可卡因的使用以试图缓解戒断症状。寻找用于治疗可卡因使用障碍的药物疗法是巨大的挑战以及高医疗需求，特别是寻找可以帮助实现或维持戒除可卡因使用的药物。
4、临床前模型表明，其他mglur5拮抗剂(例如mpep[即2-甲基-6-(2-苯乙炔基)吡啶]和mtep[即3-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙炔基]吡啶])减少小鼠的可卡因自我施用(例如在chiamulera,c.等人,nat.neurosci.[自然神经科学]2001,4,873-874)或减少大鼠的可卡因自我施用(例如在kenny,p.j.等人,behav.pharmacol[行为药理学].14,s55；martin-fardon r.,等人,j.pharmacol expther[药理学与实验治疗学杂志]2009,329(3):1084)。然而，由于mtep和mpep作为治疗剂的缺点，它们均没有得到进一步发展(keck等人,2013,psychopharmacology[精神病药物学],229(2):253-65)：例如，mtep表明有效抑制细胞色素p450 1a2和快速代谢(smith等人2004,bioorg med chem lett[生物有机与药物化学快报]14:5481-5484)以及例如，mpep表明对nmda受体、单胺氧化酶和去甲肾上腺素转运蛋白的脱靶效应(cosford等人,j.med.chem.[药物化学杂志],2003,46(2),第204-206页；o’leary等人,2000,br j pharmacol[英国药理学杂志]131:1429-1437；heidbreder等人,2003,synapse[突触]50:269-276；lea和faden,2006cnsdrug rev[中枢神经系统药物评论]12:149-166)。
5、现已发现，玛沃谷兰可能是治疗诊断为可卡因使用障碍的患者的理想候选药物，其对所述患者群体具有治疗优势，例如以下一种或多种：
6、i)例如与安慰剂相比，其促进可卡因戒除，例如可通过维持戒除或减少可卡因使用的量或频率，例如通过尿液分析评估(例如通过测量尿液中可卡因的代谢产物，例如苯甲酰芽子碱)或通过使用自我报告的可卡因使用以及像时间轴跟踪自我报告等标准化工具评估[sobell,l.c.,sobell,m.b.(1996)timeline followback user’s guide:a calendarmethod for assessing alcohol and drug use.[时间轴朔及使用手册：评估酒精和药物使用的日历方法]addiction research foundation[嗜癖研究基金会],多伦多,安大略省,加拿大；j.anal.toxicolo[分析毒理学杂志].,2002,26:393-400]；
7、ii)例如与安慰剂相比，其减少可卡因使用的复用，例如，在治疗程序中(例如临床试验)，其增加了复发的时间或患者复发率；
8、iii)例如与安慰剂相比，其缓解(例如通过消除或本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于在减少可卡因使用障碍患者使用可卡因的方面治疗的药物的用途。
2.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于在预防可卡因使用障碍患者复用可卡因的方面治疗的药物的用途。
3.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于在促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因的方面治疗的药物的用途。
4.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的药物的用途。
5.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在制造用于根据权利要求1至4中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中可卡因使用障碍与吸入可卡因(即吸烟)、静脉内注射可卡因、鼻吸入可卡因(即吸鼻)或可卡因的口服配制品相关联；特别是与吸入可卡因(即吸烟)相关联。
6.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至5中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中可卡因使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7.玛沃谷兰或其药学上可
8.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至7中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中所述用途与社会心理或行为疗法或其组合相结合施用，特别是基于权变管理的疗法。
9.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求8所述的治疗的药物中的用途，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至9中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中所述用途伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至10中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，与另外的活性剂组合施用。
12.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至11中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中所述患者具有与物质使用障碍相关联的遗传变异，例如与可卡因使用障碍相关联的遗传变异。
13.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至12中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
14.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至13中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中将玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，以从50mg/b.i.d至200mg/b.i.d，特别是50mg/b.i.d.、100mg/b.i.d或200mg/b.i.d.，例如200mg/b.i.d.的量施用。
15.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据前述权利要求中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中可卡因使用障碍与酗酒相关联。
16.一种组合，所述组合包含玛沃谷兰或其药学上可接受的盐、和选自由以下组成的组的至少一种另外的活性剂或其药学上可接受的盐：GABA试剂(例如托吡酯、噻加宾、巴氯芬或氨已烯酸)、激动剂替代试剂(例如莫达非尼、哌醋甲酯、美沙酮或丁丙诺啡)、多巴胺试剂(例如安非他酮,左旋多巴与卡比多巴、利培酮、奥氮平、阿立哌唑或右旋安非他命的组合)、D3受体配体(例如CJB090)、促皮质素释放因子(CRF)受体拮抗剂(例如CP154,526)、多巴胺5-羟色胺双重释放剂(例如PAL-287)、去肾上腺素能试剂(例如多沙唑嗪、双硫仑、奈卡司他)、5-HT1A受体部分激动剂(例如丁螺环酮)、MU阿片激动剂(例如丁丙诺啡)、NET抑制剂(例如地昔帕明)和NMDA受体拮抗剂(例如金刚烷胺)。
...【技术特征摘要】
1.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于在减少可卡因使用障碍患者使用可卡因的方面治疗的药物的用途。
2.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于在预防可卡因使用障碍患者复用可卡因的方面治疗的药物的用途。
3.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于在促进可卡因使用障碍患者戒除可卡因的方面治疗的药物的用途。
4.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐，用于制造用于治疗与可卡因使用障碍相关联的抑郁或焦虑症状的药物的用途。
5.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐在制造用于根据权利要求1至4中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中可卡因使用障碍与吸入可卡因(即吸烟)、静脉内注射可卡因、鼻吸入可卡因(即吸鼻)或可卡因的口服配制品相关联；特别是与吸入可卡因(即吸烟)相关联。
6.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至5中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中可卡因使用障碍伴有精神障碍，例如反社会人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁、焦虑、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、双相障碍、强迫症或暴食症。
7.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至6中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中所述用途与标准化的心理治疗相结合施用，例如，在个体或群组层面上。
8.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至7中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中所述用途与社会心理或行为疗法或其组合相结合施用，特别是基于权变管理的疗法。
9.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求8所述的治疗的药物中的用途，其中所述社会心理或行为疗法是计算机辅助的。
10.玛沃谷兰或其药学上可接受的盐用于制造用于根据权利要求1至9中任一项所述的治疗的药物中的用途，其中所述用途伴随着美沙酮或丁丙诺啡治疗。
11.玛沃谷兰或其药学上可...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·多尔梅奇，F·加斯帕里尼，B·戈麦斯曼西拉，D·约翰斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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