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【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于新药研发领域,具体涉及到以葡萄糖转运蛋白1(glut1)为靶点而设计的藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备方法。
技术介绍
1、藤黄酸具有极好的抗肿瘤活性,对一些主要的癌症(如肝癌、胃癌、肺癌等)具有良好的治疗作用[1]。目前,藤黄酸已被批准进行ii期临床试验,作为肺癌和其它实体瘤治疗的药物[2]。但是,藤黄酸的水溶性较差和在正常组织中的毒副作用限制了其临床应用[3-4]。现有的解决方法主要是利用纳米颗粒[5]、脂质体[6]、微胶粒[7]等将藤黄酸递送至肿瘤细胞,以提高溶解度、生物利用度、靶向性。在解决这一问题时,我们另辟蹊径,以藤黄酸为先导化合物,对其化学结构进行改造,从而降低它对正常组织的毒性。
2、正常分化的细胞主要依靠线粒体中的氧化磷酸化来产生细胞所需的能量,而肿瘤细胞获取能量的主要方式是糖酵解,即使在氧供应充足的情况下也是如此,这种现象被称为warburg效应,有氧糖酵解是肿瘤细胞的一大特征[8]。有氧糖酵解虽是一种低效的产生atp的方式,但它促使肿瘤细胞摄取更多的营养物质,并将这些营养物质用于产生新细胞的内含物,肿瘤细胞通过升高的糖酵解速率,不仅提供了细胞内含物合成所需的能量,还提供了细胞内含物合成所需的大量原料(如乙酰辅酶a和nadph),只有这两个条件同时满足时,肿瘤细胞才能快速增殖[9]。有氧糖酵解作为一种低效的产能方式,使得肿瘤细胞需要消耗更多的葡萄糖来产生足够的能量。正因为如此,负责葡萄糖吸收转运的葡萄糖转运蛋白(glucose transporters,gluts)在肿瘤细胞中往往高表达,
3、基于以上考虑,可用藤黄酸为抗癌药物分子,以葡萄糖构成制导系统,通过连接臂形成“分子导弹”,即藤黄酸-葡萄糖偶联物,使藤黄酸更多地进入肿瘤组织,以提高抗肿瘤活性并降低其毒性。活性测试结果表明藤黄酸-葡萄糖偶联物对hep-2、tu212等喉癌细胞具有较好的抑制活性,对正常肝细胞l-02等毒性较低。针对这种有前景的藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备,急需开发出一条合理的合成工艺路线,并能满足工业化生产的要求。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是利用选定的具有双官能团的连接链将藤黄酸和葡萄糖分子偶联起来。葡萄糖上的半缩醛羟基先与具有双官能团的连接链反应,所得产物作为本工艺路线的起始原料,再与藤黄酸上的羧基偶联,制备藤黄酸-葡萄糖偶联物,所选用的合成工艺路线反应条件温和、收率高、成本低,最终制备出来的两种藤黄酸-葡萄糖偶联物的化学结构如图1所示。
2、本专利技术涉及的藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备方法,其步骤如下:
3、一、藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备方法ⅰ
4、(1)藤黄酸和2-(乙酰氧基甲基)-6-(溴烷氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯溶于有机溶剂中,在催化剂存在下,于20-80℃下反应5-30小时,用硅胶柱进行层析分离,得到2-(乙酰氧基甲基)-6-(((藤黄酰基)氧基)烷氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯;其中,所述的有机溶剂为乙腈或丙酮,但并不限于乙腈或丙酮,也包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等惰性溶剂;所述的催化剂为碳酸钾,也可以是碳酸钠。
5、(2)将2-(乙酰氧基甲基)-6-(((藤黄酰基)氧基)烷氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯溶于有机溶剂中,在催化剂存在下,于0-70℃下反应0.3-20小时,用硅胶柱进行层析分离,得到第一种藤黄酸-葡萄糖偶联物;其中,所述的有机溶剂为无水乙醇、甲醇;所述的催化剂为氧化二丁基锡,也包括甲醇钠、乙醇钠等脱保护基试剂;如所用催化剂为氧化二丁基锡,反应温度为60-70度;如所用催化剂为甲醇钠、乙醇钠,反应温度为室温;层析分离所用洗脱剂优先选用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
6、藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备工艺路线ⅰ如下:
7、
8、二、藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备方法ⅱ
9、(1)在催化剂存在下,藤黄酸和ω-溴代烷基炔烃在有机溶剂中,于20-80℃下反应5-30小时,用硅胶柱进行层析分离,得到藤黄酸烷基炔酯;其中,所述的有机溶剂为乙腈或丙酮,但并不限于乙腈或丙酮,也包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等惰性溶剂;所述的催化剂为碳酸氢钠,但并不限于碳酸氢钠,也包括碳酸钠、碳酸钾。
10、(2)将藤黄酸烷基炔酯溶于四氢呋喃中,另取2-(叠氮烷氧基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇并溶于水中,上述两溶液等体积混合,在催化剂存在条件下,室温搅拌反应10-20小时;再取氨水、氯化铵饱和溶液,按1:3混合后加入前述反应液中,继续搅拌10-60分钟,用二氯甲烷萃取,取有机相,干燥,过滤,对滤液减压浓缩,用硅胶柱进行层析分离,得到第二种藤黄酸-葡萄糖偶联物;其中,所述的催化剂为硫酸铜和维生素c钠的组合。
11、藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备工艺路线ⅱ如下:
12、
13、本专利技术的有益效果是:选用了两种不同的连接链,将藤黄酸和葡萄糖分子偶联起来,中间连接链的链长可以调整,所得产物纯度很高,适合较大规模的生产。
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1.藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备方法Ⅰ,其特征在于如下步骤:
2.藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备方法Ⅱ,其特征在于如下步骤:
3.根据权利要求1所述的藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备方法Ⅰ,其特征在于:步骤(1)中所选的原料2-(乙酰氧基甲基)-6-(溴烷氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯,其结构中自带了一个连接链。
4.根据权利要求2所述的藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备方法Ⅱ,其特征在于:步骤(1)中所选择的连接链为ω-溴代烷基炔烃,所用的催化剂为碳酸氢钠。
【技术特征摘要】
1.藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备方法ⅰ,其特征在于如下步骤:
2.藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备方法ⅱ,其特征在于如下步骤:
3.根据权利要求1所述的藤黄酸-葡萄糖偶联物的制备方法ⅰ,其特征在于:步骤(1)中所选的原料2-(乙酰氧...
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