【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、大多数蛋白质分子必须折叠成确定的三维结构才能获取功能活性。然而，蛋白质链可以采用多种构象状态，并且它们的生物活性构象通常仅是勉强稳定。处于不支持其生理功能的构象阶段的蛋白质被称为错折叠。错折叠的蛋白质的聚集和积累可能导致疾病，这种现象随着年龄的增长而急剧增加。这种相关性的机制解释是，随着人类年龄的增长(或作为突变的结果)，蛋白质合成、折叠和降解的微妙平衡可能受到干扰，从而导致错折叠的蛋白质的产生和积累，形成聚集体并诱导病理。蛋白质聚集性疾病不仅限于中枢神经系统；它们还可能出现在外周组织中。
2、最常见的蛋白质错折叠疾病之一是阿尔茨海默病，它与蛋白质淀粉样蛋白β的错折叠相关。错折叠的淀粉样蛋白β显示出聚集和形成低聚物种的趋势，已知这些低聚物种对神经元细胞具有高度毒性，导致神经退行性变。
3、这种淀粉样蛋白β相关的病理不限于不同形式的阿尔茨海默病，它也存在于ii型糖尿病、血清淀粉样蛋白a病(saa淀粉样变性)、遗传性冰岛综合征、多发性骨髓瘤、髓样癌、主动脉淀粉样变性、心脏淀粉样变性、胰岛素注射淀粉样变性、朊病毒系统性淀粉样变性、慢性炎症淀粉样变性、老年性系统性淀粉样变性、垂体淀粉样变性、遗传性肾淀粉样变性、家族性英国痴呆、芬兰遗传性淀粉样变性、家族性非神经性淀粉样变性、淀粉样蛋白β相关眼部疾病，特别是青光眼和年龄相关性黄斑变性等中。
4、错折叠的蛋白质的病理聚集体的形成已被鉴定为新治疗方法的有前景的靶点，其有可能减缓或甚至阻止神经退行性过程的进展。就在最近，事实证明，尤其是可溶性有
5、尽管这些首次成功的新药开发使用基于抗体的输注靶向有毒淀粉样蛋白β低聚物和原纤维，但它们对阿尔茨海默病进展的有益作用仍然相当有限，并且仍然非常需要更有效、更耐受、更容易施用和更便宜生产的药物。
技术实现思路
1、在一些方面，本文公开了一种治疗或预防有需要的受试者中蛋白质错折叠和沉积病的方法，所述方法包括向受试者施用低剂量的化合物(1)。
2、
3、化合物(1)，
4、从而治疗或预防所述受试者中的蛋白质错折叠和沉积病。
5、在一些相关方面，低剂量施用导致大脑中作用部位处的浓度小于50nm。在一些相关方面，低剂量施用导致作用部位处的浓度为10nm。在一些相关方面，低剂量施用导致作用部位处的浓度为3nm。在一些相关方面，低剂量施用导致作用部位处的浓度为1nm。
6、在一些相关方面，蛋白质错折叠和沉积病选自与淀粉样蛋白β病理学相关的疾病，即阿尔茨海默病(ad)、早发性阿尔茨海默病、晚发性阿尔茨海默病、症状前阿尔茨海默病、ii型糖尿病、血清淀粉样蛋白a疾病(saa淀粉样变性)、遗传性冰岛综合征、多发性骨髓瘤、髓样癌、主动脉淀粉样变性、心脏淀粉样变性、胰岛素注射淀粉样变性、朊病毒系统性淀粉样变性、慢性炎症淀粉样变性、老年性系统性淀粉样变性、垂体淀粉样变性、遗传性肾淀粉样变性和家族性非神经性淀粉样变性。
7、在一些相关方面，蛋白质错折叠和沉积病包括淀粉样蛋白相关疾病。在一方面，淀粉样蛋白相关疾病包括阿尔茨海默病(ad)、早发性阿尔茨海默病、晚发性阿尔茨海默病、症状前阿尔茨海默病或其任何组合。在一方面，淀粉样蛋白相关疾病是阿尔茨海默病(ad)。
8、在一些相关方面，蛋白质错折叠和沉积病选自但不限于帕金森病和相关的突触核蛋白病、亨廷顿病、朊病毒病、疯牛病、克雅二氏病、海绵状脑病、额颞叶痴呆谱系障碍、肌萎缩侧索硬化症、家族性英国和丹麦痴呆、芬兰遗传性淀粉样变性、家族性非神经性淀粉样变性和视网膜色素变性。
9、在一些相关方面，化合物(1)的施用是全身性的，使用口服施用、直肠施用、经粘膜施用、鼻内施用、肌内施用、皮下施用、经皮施用、鞘内施用、直接脑室内施用、静脉内施用、腹膜内施用或鼻内滴注。
10、在一些相关方面，施用是口服施用。
11、在一些另外的相关方面，口服施用包含0.03-0.3mg/kg范围内剂量的化合物(1)。
12、在一些另外的相关方面，静脉内施用包含0.01-.1mg/kg范围内剂量的化合物(1)。
13、在一些另外的方面，淀粉样蛋白相关疾病选自神经退行性视网膜疾病，特别是青光眼或年龄相关性黄斑变性(amd)。在一些方面，青光眼选自原发性闭角型青光眼、开角型青光眼(原发性和继发性)、广角型青光眼、类固醇诱导型青光眼、外伤性青光眼、继发性闭角型青光眼和新生血管性青光眼。在一些方面，年龄相关性黄斑变性(amd)选自干型和湿型amd，还包括继发于amd的地理性萎缩(ga)。
14、在一些另外的方面，淀粉样蛋白相关疾病选自糖尿病视网膜病变。在一些另外的方面，糖尿病视网膜病变是非增殖型糖尿病视网膜病变、增殖型糖尿病视网膜病变或其组合。
15、在一些方面，施用是眼部施用。
16、在一些方面，眼部施用是通过滴眼剂、眼霜、眼膏、眼喷雾剂、眼内贮库配制品、通过注射包括眼内注射、眼内或眼周注射包括眼内流体、贮库配制品、固体和半固体眼内载剂和基质，或眼用装置，如隐形眼镜和膜。
17、在一些方面，局部眼部施用包括每滴含有少于1mg化合物(1)的滴眼剂。在一些另外的方面，眼部施用包括每滴少于3mg化合物(1)的剂量。
18、在一些方面，所述方法包括向所述受试者施用初始负荷剂量的化合物(1)，并进一步施用所述化合物的多个后续维持剂量。在一些方面，后续维持剂量是化合物(1)的较低剂量。
19、在一些方面，向受试者每天施用所述化合物，持续至少一天的第一阶段，随后是至少一周的第二阶段，所述第二阶段中不施用所述化合物，随后重复所述至少一天的第一阶段，重复的第一阶段中向受试者施用每天所述化合物。
20、在一些方面，化合物(1)是药物组合物的活性成分，所述药物组合物还包含生理学上可接受的载剂。在一些另外的方面，药物组合物适于口服施用。在一些另外的方面，药物组合物适于眼部施用。
21、在一些方面，本文公开了一种抑制受试者中淀粉样蛋白βaβ毒性的方法，所述方法包括施用低剂量的化合物(1)
22、
23、化合物(1)，
24、从而抑制所述受试者中的aβ1-42毒性。
25、在一些方面，本文公开了一种通过使用相对供应不足(反向化学计量比)的化合物(1)来实现更强的解毒效果，从而逆转或预防错折叠和聚集的蛋白质淀粉样蛋白β，即有毒的aβ低聚物的毒性作用的方法。
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1.一种治疗或预防有需要的受试者中的蛋白质错折叠和沉积病的方法，所述方法包括向所述受试者施用低剂量的化合物(1)
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述低剂量施用导致化合物(1)在作用部位处的浓度小于50nM。
3.根据权利要求1和2所述的方法，其中所述低剂量施用导致化合物(1)在作用部位处的浓度为10nM。
4.根据权利要求1和2所述的方法，其中所述低剂量施用导致化合物(1)在作用部位处的浓度为3nM。
5.根据权利要求1和2所述的方法，其中所述低剂量施用导致化合物(1)在作用部位处的浓度为1nM。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述蛋白质错折叠和沉积病选自阿尔茨海默病(AD)、早发性阿尔茨海默病、晚发性阿尔茨海默病、症状前阿尔茨海默病、II型糖尿病、血清淀粉样蛋白A疾病(SAA淀粉样变性)、遗传性冰岛综合征、多发性骨髓瘤、髓样癌、主动脉淀粉样变性、心脏淀粉样变性、胰岛素注射淀粉样变性、朊病毒系统性淀粉样变性、慢性炎症淀粉样变性、老年性系统性淀粉样变性、垂体淀粉样变性、遗传性肾淀粉样变性和家族性非神经性淀粉样变性。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述蛋白质错折叠和沉积病选自帕金森病、亨廷顿病、克雅二氏病、朊病毒病和疯牛病。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述蛋白质错折叠和沉积病包括淀粉样蛋白相关疾病。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述淀粉样蛋白相关疾病包括阿尔茨海默病(AD)、早发性阿尔茨海默病、晚发性阿尔茨海默病、症状前阿尔茨海默病或其任何组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述治疗或预防包括在所述受试者中改善认知缺陷、改善记忆丧失、减少异常行为、减少幻觉、减少空间定向丧失、减少失用症、减少攻击性、改善进行日常生活活动的能力或痴呆的其他症状或其任何组合。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述淀粉样蛋白相关疾病包括糖尿病视网膜病变。
12.根据权利要求1-11所述的方法，其中所述施用是全身性施用。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述全身性施用是通过口服施用、直肠施用、经粘膜施用、鼻内施用、肌内施用、皮下施用、经皮施用、鞘内施用、直接脑室内施用、静脉内施用、腹膜内施用或鼻内滴注。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述口服施用包含0.03-0.3mg/kg范围内剂量的化合物(1)。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述静脉内施用包含0.01-0.1mg/kg范围内剂量的化合物(1)。
16.根据权利要求8所述的方法，其中所述淀粉样蛋白相关疾病选自青光眼或年龄相关性黄斑变性(AMD)。
17.根据权利要求16所述的方法，其中青光眼选自原发性闭角型青光眼、开角型青光眼(原发性和继发性)、广角型青光眼、类固醇诱导型青光眼、外伤性青光眼、继发性闭角型青光眼和新生血管性青光眼。
18.根据权利要求16-17所述的方法，其中所述施用是眼部施用。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述眼部施用是通过滴眼剂、眼霜、眼膏、眼喷雾剂、眼内贮库配制品、通过注射包括眼内注射、眼内或眼周注射包括眼内流体、贮库配制品、固体和半固体眼内载剂和基质，或眼用装置，如隐形眼镜和膜。
20.根据权利要求19所述的方法，其包括将少于1mg的化合物(1)作为单剂量施用于有需要的受试者的眼睛。
21.根据权利要求1-20所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用初始负荷剂量的化合物(1)，并进一步施用多个后续维持剂量的所述化合物(1)。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述初始负荷剂量每天施用1-3次，持续1天至1个月。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述维持剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
24.根据权利要求21-23所述的方法，其中所述维持剂量是所述初始负荷剂量的10％-75％。
25.根据权利要求1所述的方法，其中向受试者每天施用所述化合物，持续至少一天的第一阶段，随后是至少一周的第二阶段，所述第二阶段中不施用所述化合物，随后重复所述至少一天的第一阶段，重复的第一阶段中向所述受试者每天施用所述化合物。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物(1)是药物组合物的活性成分，所述药物组合物还包含生理学上可接受的载剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述药物组合物适于口服施用。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述药物组合物适于眼部施用。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗或预防有需要的受试者中的蛋白质错折叠和沉积病的方法，所述方法包括向所述受试者施用低剂量的化合物(1)
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述低剂量施用导致化合物(1)在作用部位处的浓度小于50nm。
3.根据权利要求1和2所述的方法，其中所述低剂量施用导致化合物(1)在作用部位处的浓度为10nm。
4.根据权利要求1和2所述的方法，其中所述低剂量施用导致化合物(1)在作用部位处的浓度为3nm。
5.根据权利要求1和2所述的方法，其中所述低剂量施用导致化合物(1)在作用部位处的浓度为1nm。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述蛋白质错折叠和沉积病选自阿尔茨海默病(ad)、早发性阿尔茨海默病、晚发性阿尔茨海默病、症状前阿尔茨海默病、ii型糖尿病、血清淀粉样蛋白a疾病(saa淀粉样变性)、遗传性冰岛综合征、多发性骨髓瘤、髓样癌、主动脉淀粉样变性、心脏淀粉样变性、胰岛素注射淀粉样变性、朊病毒系统性淀粉样变性、慢性炎症淀粉样变性、老年性系统性淀粉样变性、垂体淀粉样变性、遗传性肾淀粉样变性和家族性非神经性淀粉样变性。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述蛋白质错折叠和沉积病选自帕金森病、亨廷顿病、克雅二氏病、朊病毒病和疯牛病。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述蛋白质错折叠和沉积病包括淀粉样蛋白相关疾病。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述淀粉样蛋白相关疾病包括阿尔茨海默病(ad)、早发性阿尔茨海默病、晚发性阿尔茨海默病、症状前阿尔茨海默病或其任何组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述治疗或预防包括在所述受试者中改善认知缺陷、改善记忆丧失、减少异常行为、减少幻觉、减少空间定向丧失、减少失用症、减少攻击性、改善进行日常生活活动的能力或痴呆的其他症状或其任何组合。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述淀粉样蛋白相关疾病包括糖尿病视网膜病变。
12.根据权利要求1-11所述的方法，其中所述施用是全身性施用。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述全身性施用是通过口服施用、直肠施用、经粘膜施用、鼻内施用、肌内施用、皮下施用、经皮施用、鞘内施用、直接脑室内施用、静脉内施用、腹膜内施用或鼻内滴注。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述口服施用包含0.03-0.3mg/kg范围内剂量的化合物(1)。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述静脉内施用包含0.01-0.1mg/kg范围内剂量的化合物(1)。
16.根据权利要求8所述的方法，其中所述淀粉样蛋白相关疾病选自青光眼或年龄相关性黄...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·K·拉斯，G·拉姆斯，
申请(专利权)人：加利梅迪克斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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