【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及聚乙二醇衍生物及其用途。
技术介绍
1、聚乙二醇(peg)是一种具有高体内半衰期但没有抗原性的材料。peg是一种代表性生物相容性材料，其在结合至各种生理活性材料如脂质、蛋白等时广泛应用于药学，并且对peg本身的药学用途的研究正在进行中。
2、特别地，peg从蛋白治疗剂方面广泛使用，因为peg可以结合至蛋白治疗剂，从而增加它们的血液半衰期同时减少它们的抗原性。此外，据报道聚乙二醇化(pegylation)可以提高蛋白治疗剂的稳定性，其是指peg分子共价连接至蛋白(cantin et al.,am.j.27:659-665(2002))。
3、同时，在制造过程中，提高这些药物的生产收率同时维持药物的活性需要复杂的制造技术。因此，已不断研究以开发制造包括peg的蛋白治疗剂，以及其中使用的peg的方法。
4、在利用peg制备生理活性多肽缀合物时，本专利技术人使用具有至少两个反应基团作为接头的peg(韩国专利申请公开号10-2014-0018462)。
5、常规peg化合物已知具有作为反应基团的醛、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺、乙烯砜、卤化乙酰胺或邻二硫吡啶(orthopyridyl disulfide,opss)等。
6、但是，常规使用的peg化合物有不便之处，虽然它们在末端具有反应基团，但是它们的反应性由于peg化合物的结构而变化。
7、因此，需要开发新的聚乙二醇衍生物，其不仅包括能够结合至靶材料的反应基团，并且还更容易与这些材料反应。
【技术保护点】
1.式1表示的化合物，其立体异构体或其药学可接受的盐：
2.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学可接受的盐，其中R2是巯基或碘。
3.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学可接受的盐，其中R1是醛，并且R2是邻二硫吡啶。
4.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学可接受的盐，其中R1和R2具有互不相同的官能团。
5.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学可接受的盐，其中所述化合物通过式2表示：
6.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学可接受的盐，
7.一种制备连接至聚乙二醇化合物的生理活性多肽的方法，所述方法包括使权利要求1-6中任一项的聚乙二醇化合物与生理活性多肽反应。
8.权利要求7的方法，其中位于R2的邻二硫吡啶(OPSS)、巯基或卤素与位于生理活性多肽的半胱氨酸残基的巯基基团反应。
9.权利要求7的方法，其进一步包括纯化连接至聚乙二醇化合物的生理活性多肽。
10.权利要求7的方法，其中所述生理活性多肽选自激素、细胞因子、酶、抗体、生长因子、转录因子、血液因子、疫
11.权利要求7的方法，其中所述生理活性多肽选自胰高血糖素；胰岛素；生长抑素；肽YY(PYY)；神经肽Y(NPY)；胰高血糖素样肽，包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素样肽-2(GLP-2)；exendin-3；exendin-4；泌酸调节肽；对胰高血糖素受体、GLP-1受体和GIP受体具有活性的肽；成纤维细胞生长因子；ghrelin；血管紧张素；缓激肽；降钙素；促肾上腺皮质激素；章鱼涎肽；胃泌素；瘦蛋白；催产素；加压素；黄体生成素；催乳激素；促卵泡激素；甲状旁腺激素；促胰液素；舍莫瑞林；人生长激素(hGH)；生长激素释放肽；粒细胞集落刺激因子(GCSF)；干扰素(IFN)；白介素；催乳素释放肽；食欲肽；甲状腺释放肽；胆囊收缩素；胃泌素抑制肽；钙调蛋白；胃释放肽；促胃动素；血管活性肠肽；心房钠尿肽(ANP)；B型钠尿肽(BNP)；C型钠尿肽(CNP)；神经激肽A；神经调节肽；肾素；内皮素；角蝰毒素肽；carsomorphin肽；皮啡肽；强啡肽；内啡肽；enkepalin；T细胞因子；肿瘤坏死因子；肿瘤坏死因子受体；尿激酶受体；肿瘤抑制因子；胶原酶抑制剂；胸腺生成素；胸腺肽；胸腺五肽；胸腺素；胸腺体液因子；肾上腺髓质素；抑咽侧体神经肽；β-淀粉样蛋白片段；抗菌肽；抗氧化肽；铃蟾肽；骨钙蛋白；CART肽；E-选择素；ICAM-1；VCAM-1；leucokine；kringle-5；层粘连蛋白；抑制素；甘丙肽；纤连蛋白；胰抑制素；fuzeon；干扰素受体；G蛋白偶联受体；白介素受体；酶；白介素结合蛋白；细胞因子结合蛋白；巨噬细胞激活因子；巨噬细胞肽；B细胞因子；A蛋白；过敏抑制剂；细胞坏死糖蛋白；免疫毒素；淋巴毒素；肿瘤抑制因子；转移生长因子；α-1-抗胰蛋白酶；白蛋白；α-乳清蛋白；载脂蛋白-E；促红细胞生成素；高糖基化促红细胞生成素；血管生成素；血红蛋白；凝血酶；凝血酶受体激活肽；凝血调节蛋白；血液因子VII、VIIa、VIII、IX和XIII；纤溶酶原激活因子；纤维蛋白结合肽；尿激酶；链激酶；蛭素；C蛋白；C-反应蛋白；肾素抑制剂；超氧化物歧化酶；血小板源性生长因子；表皮生长因子；上皮细胞生长因子；血管抑素；血管紧张素；成骨生长因子；成骨促进蛋白；心钠素；软骨诱导因子；依降钙素；结缔组织激活因子；组织因子途径抑制物；黄体生成素释放激素；神经生长因子；松弛素；生长调节素；胰岛素样生长因子；肾上腺皮质激素；胰多肽；胃泌素释放肽；促肾上腺皮质激素释放因子；甲状腺刺激激素；自体毒素；乳铁蛋白；肌肉生长抑制素；细胞表面抗原；病毒衍生的疫苗抗原；单克隆抗体；多克隆抗体；抗体片段；红细胞生成生长因子；白细胞生成素；胰淀素；以及它们的类似物。
12.一种制备其中生理活性多肽和载体蛋白通过聚乙二醇化合物连接的缀合物的方法，所述方法包括：
13.权利要求12的方法，其中所述生理活性多肽选自激素、细胞因子、酶、抗体、生长因子、转录因子、血液因子、疫苗、促胰岛素肽、神经肽、垂体激素、减肥肽、抗病毒肽、具有生理活性的非天然肽衍生物、结构蛋白、配体蛋白以及受体。
14.权利要求12的方法，其中步骤(a)的聚乙二醇化合物具有式1的结构：
15.权利要求14的方法，其中步骤(a)是使具有式1的结构的聚乙二醇化合物的R2与位于生理活性多肽的半胱氨酸残基的巯基基团反应。
16.权利要求1...
【技术特征摘要】
1.式1表示的化合物，其立体异构体或其药学可接受的盐：
2.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学可接受的盐，其中r2是巯基或碘。
3.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学可接受的盐，其中r1是醛，并且r2是邻二硫吡啶。
4.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学可接受的盐，其中r1和r2具有互不相同的官能团。
5.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学可接受的盐，其中所述化合物通过式2表示：
6.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学可接受的盐，
7.一种制备连接至聚乙二醇化合物的生理活性多肽的方法，所述方法包括使权利要求1-6中任一项的聚乙二醇化合物与生理活性多肽反应。
8.权利要求7的方法，其中位于r2的邻二硫吡啶(opss)、巯基或卤素与位于生理活性多肽的半胱氨酸残基的巯基基团反应。
9.权利要求7的方法，其进一步包括纯化连接至聚乙二醇化合物的生理活性多肽。
10.权利要求7的方法，其中所述生理活性多肽选自激素、细胞因子、酶、抗体、生长因子、转录因子、血液因子、疫苗、促胰岛素肽、神经肽、垂体激素、减肥肽、抗病毒肽、具有生理活性的非天然肽衍生物、结构蛋白、配体蛋白以及受体。
11.权利要求7的方法，其中所述生理活性多肽选自胰高血糖素；胰岛素；生长抑素；肽yy(pyy)；神经肽y(npy)；胰高血糖素样肽，包括胰高血糖素样肽-1(glp-1)和胰高血糖素样肽-2(glp-2)；exendin-3；exendin-4；泌酸调节肽；对胰高血糖素受体、glp-1受体和gip受体具有活性的肽；成纤维细胞生长因子；ghrelin；血管紧张素；缓激肽；降钙素；促肾上腺皮质激素；章鱼涎肽；胃泌素；瘦蛋白；催产素；加压素；黄体生成素；催乳激素；促卵泡激素；甲状旁腺激素；促胰液素；舍莫瑞林；人生长激素(hgh)；生长激素释放肽；粒细胞集落刺激因子(gcsf)；干扰素(ifn)；白介素；催乳素释放肽；食欲肽；甲状腺释放肽；胆囊收缩素；胃泌素抑制肽；钙调蛋白；胃释放肽；促胃动素；血管活性肠肽；心房钠尿肽(anp)；b型钠尿肽(bnp)；c型钠尿肽(cnp)；神经激肽a；神经调节肽；肾素；内皮素；角蝰毒素肽；carsomorphin肽；皮啡肽；强啡肽；内啡肽；enkepalin；t细胞因子；肿瘤坏死因子；肿瘤坏死因子受体；尿激酶受体；肿瘤抑制因子；胶原酶抑制剂；胸腺生成素；胸腺肽；胸腺五肽；胸腺素；胸腺体液因子；肾上腺髓质素；抑咽侧体神经肽；β-淀粉样蛋白片段；抗菌肽；抗氧化肽；铃蟾肽；骨钙蛋白；cart肽；e-选择素；icam-1；vcam-1；leucokine；kringle-5；层粘连蛋白；抑制素；甘丙肽；纤连蛋白；胰抑制素；fuzeon；干扰素受体；g蛋白偶联受体；白介素受体；酶；白介素结合蛋白；细胞因子结合蛋白；巨噬细胞激活因子；巨噬细胞肽；b细胞因子；a蛋白；过敏抑制剂；细胞坏死糖蛋白；免疫毒素；淋巴毒素；肿瘤抑制因子；转移生长因子；α-1-抗胰蛋白酶；白蛋白；α-乳清蛋白；载脂蛋白-e；促红细胞生成素；高糖基化促红细胞生成素；血管生成素；血红蛋白；凝血酶；凝血酶受体激活肽；凝血调节蛋白；血液因子vii、viia、viii、ix和xiii；纤溶酶原激活因子；纤维蛋白结合肽；尿激酶；链激酶；...
【专利技术属性】
技术研发人员：金大振，李钟守，裵城敏，权世昌，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：
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